трисомия 22 хромосомы что делать
Синдром делеции 22 хромосомы (синдром ДиДжорджи) у детей. Клинические рекомендации.
Синдром делеции 22 хромосомы (синдром ДиДжорджи) у детей
Оглавление
Ключевые слова
Врожденный порок сердца
Делеция 22 хромосомы
Дефект Т-клеточного звена
Задержка речевого и психомоторного развития
Задержка физического развития
Расщепление неба и верхней губы
Список сокращений
АИГА – аутоиммунная гемолитическая анемия
ВВИГ — внутривенные иммуноглобулины
ВЗК – воспалительные заболевания кишечника
ВПС – врожденный порок сердца
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
ИТП – иммунная тромбоцитопения
КТ — компьютерная томография
ЛПУ — лечебно-профилактическое учреждение
МЗ — Министерство здравоохранения
МКБ-10 — Международная классификация болезней 10-го пересмотра
МРТ —магнитно-резонансная томография
РКИ — рандомизированные контролируемые исследования
РНК — рибонуклеиновая кислота
РФ — Российская Федерация
Синдром del 22q11 – синдром делеции 22 хромосомы=синдром ДиДжорджи
ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
УЗИ – ультразвуковое исследование
ЮРА – ювенильный ревматоидный артрит
del 22q11.2 – делеция длинного плеча 22 хромосомы локус 11.2
ТВХ 1 ген –Т бокс 1 ген
Термины и определения
Внутривенные иммуноглобулины – препараты, содержащие преимущественно нормальный человеческий IgG. Изготовляются из пулированной плазмы тысяч здоровых доноров, с применением специальных методов очистки и вирусинактивации.
Делеция – потеря участка хромосомы
Хромосомные аберрации – изменение числа и\или структуры хромосом
TREC – кольцевые фрагменты ДНК, образующиеся при развитии Т лимфоцитов в тимусе, в частности, в процессе формирования Т клеточного рецептора. Их концентрация в крови отражает эффективность тимопоэза. Используется для скрининга Т клеточных иммунодефицитов.
Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток – метод лечения некоторых наследственных и приобретенных гематологических, онкологических и иммунных заболеваний, основанный на замене собственного, патологического кроветворения больного на нормальное кроветворение донора.
1. Краткая информация
1.1 Определение
Синдром делеции 22-й хромосомы (синдром del 22q11) или синдром ДиДжоржи (СДД) — это совокупность морфологических, иммунологических и неврологических изменений, которые являются следствием делеции длинного плеча одной копии 22-й хромосомы — del 22q11.2 [1,2].
В классическом понятии этот синдром представляет собой комплекс симптомов, состоящий из патологии лицевого скелета (расщелины твердого неба), врожденного порока сердца, иммунодефицита вследствие гипоплазии (аплазии) тимуса и гипокальциемии, как результат гипоплазии паращитовидной железы [1,3].
Как ни один другой синдром, синдром del 22q11.2 вариабелен в количестве признаков и степени их выраженности, что и объясняет тот факт, что этот синдром в литературе имеет порядка десятка различных названий, включая синдром ДиДжорджи, САТСН 22, велокардиофациальный сидром, Шпринтцена синдром, Кайлера синдром, синдром лицевых и конотрункальных аномалий и т.д.[1,3,4].
1.2 Этиология и патогенез
В основе заболевания лежит нарушение формирования органов, происходящих их третьей жаберной дуги (нижняя часть лицевого скелета, тимус, паращитовидная железа, верхние отделы сердца и магистральных сосудов). Цитогенетические и молекулярные исследования показали, что делеция 22q11.2 является ведущей причиной СДД и возникает спорадически более чем в 90% случаев [5,6,7]. В 10% случаев делеция наследуется от одного из родителей, так как наследование происходит аутосомно- доминантным путем [1,4]. В редких случаях синдром является проявлением перестроек других хромосом, а также мутации гена ТВХ1 [4].
Анализ ДНК пациентов с СДД хромосомы выявил, что в 85-90% случаев выпадающий участок является одним и тем же. Дефект находится между D22S427 на 22q11.21 и D22S801 на 22q11.23. В этом участке локализовано не менее 40 генов, что составляет около 3 млн пар нуклеиновых оснований. В 10-12% случаев встречаются более короткие делеции, которые составляют 1,5-2 млн парных оснований. Было описано несколько пациентов с синдромом делеции 22-й хромосомы, имеющих делеции за пределами наиболее часто выпадающих участков [5,6]. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что степень выраженности фенотипа не коррелирует с размером делеции, т.е. пациент с потерей 1,5 млн парных оснований может иметь такой же по тяжести фенотип, как и с делецией в 3 млн парных оснований [2,5]. Кроме того, было замечено, что вариабельность фенотипических проявлений варьирует как внутри одной семьи, так и между семьями, несмотря на идентичные участки делеции [5].
Делеция вызывает выпадение участка, включающего ген ТВХ, ген фактора транскрипции, участвующего в развитии фарингеальных дуг [5,6]. Эти изменения, в свою очередь, ведут к нарушению формирования сердца и магистральных сосудов, иммунологическим изменениям, расщеплению нёба и верхней губы, гипопаратиреоидизму, задержке умственного развития.
Несмотря на то, что ТВХ1, без сомнения, является главным геном, формирующим фенотип при синдроме делеции 22-й хромосомы, в результате исследований были выявлены и другие гены, недостаточная экспрессия которых может играть роль в формировании фенотипических проявлений [6,7].
Учитывая результаты работ по выяснению молекулярных основ заболевания, ясно, что в формировании фенотипа играет роль комплексное нарушение экспрессии и взаимодействия генов, их модификаторов и других составляющих, что приводит к дальнейшему нарушению эмбрио- и органогенеза [4,5,7].
Соответственно, при отсутствии или нарушении функции и экспрессии генов и дальнейших процессов происходит формирование пороков развития, характерных для СДД [1,5].
1.3 Эпидемиология
Синдром делеции 22-й хромосомы — одна из самых частых делеций среди других хромосомных аберраций в человеческом геноме, по частоте она уступает лишь синдрому Дауна, трисомии по 21-й хромосоме. Частота встречаемости варьирует от 1:4000 до 1:6000 новорожденных [1,2,3]. Не наблюдается ни половой, ни этнической предрасположенности к данному синдрому. Большинство пациентов с СДД имеют патологию лицевого скелета и врожденный порок сердца и развивают гипокальциемию вскоре после рождения [6]. Пациенты, не имеющие данных симптомов, зачастую диагностируются в раннем возрасте, и правильный значительно запаздывает.
1.4 Кодирование по МКБ-10
Другие иммунодефициты (D84):
D84.1 – Синдром ДиГеорга.
1.5 Классификация
Исторически сложилось, что в литературе часто используется разделение синдрома на полный и неполный (частичный) [1,3,5]:
Термин «Полный синдром ДиДжорджи» использовался у пациентов, имеющих полный спектр типичных проявлений, включая выраженный иммунодефицит.
Термин «Частичный синдром ДиДжорджи» использовался у пациентов, если они имели лишь некоторые типичные признаки, особенно без проявлений выраженного иммунодефицита. Частичный синдром делеции 22-й хромосомы в значительной степени превалирует по количеству в сравнении с полным.
2. Диагностика
2.1 Жалобы и анамнез
Спектр клинических проявлений при синдроме делеции 22-й хромосомы достаточно широк [3,6,9,11,12,14,15], поэтому жалобы и анамнез заболевания могут быть крайне разнообразными и различными по степени выраженности:
Гипокальциемия/гипопаратиреоз может проявляться судорожным синдромом при выраженном дефиците кальция в младенческом возрасте [6,12].
Поражение носоглоточного аппарата выявлено примерно в 70% случаев и проявляется в виде велофарингеальной недостаточности, расщеплении нёба, губы, раздвоении уздечки нёба, гнусавым оттенком голоса, также описано снижение обоняния, кондуктивная и/или сен- соневральная тугоухость [6,10,13].
Характерные черты лица (удлиненное лицо, микрогнатия или ретрогнатия, широкая переносица, мелкие зубы, асимметрия лица при плаче, опущенные вниз уголки рта, глазной гипертелоризм, низко посаженные и деформированные ушные раковины, бульбообразный кончик носа) [2,5,10].
Иммунологические нарушения встречаются в 77% случаев. Однако инфекционные проявления вследствие дефекта иммунной системы дебютируют не с рождения. Чаще других звеньев поражается Т-клеточное звено, что проявляется предрасположенностью к грибковым заболеваниям, пневмоцистной инфекции, некоторым бактериальным и вирусным инфекциям [1,8,10].
Нарушение выработки Т-клеток может предрасполагать к аутоиммунным заболеваниям. Описаны такие осложнения синдрома делеции 22-й хромосомы, как ЮРА, ХТП, АИГА, ВЗК, болезнь Грейвса, аутоиммунный увеит, бронхиальная астма [1,9,10,14].
Задержка физического развития нередко наблюдается у пациентов с синдромом делеции 22q11.2-й хромосомы, которые несколько отличаются от стандартных таблиц [1,2,6,10].
Задержка речевого и психомоторного развития наблюдается у 70—90% и проявляется с возрастом, однако тестирование пациентов с задержкой развития имеет смысл только в случаях сочетании с другими признаками [2,10,15].
2.2 Физикальное обследование
Физическое развитие большинства пациентов низкое и дисгармоничное по весу [1,10].
Стигмы дисэмбриогенеза широко вариабельны и не являются патогномоничными, однако чаще других признаков обращают на себя внимание глазной гипертелоризм, бульбообразный кончик носа и низко посаженные и\ или деформированные ушные раковины [6,10,13]. Могут проявляться признаки дыхательной и сердечной недостаточности [2,11]. Могут встречаться пороки развития дыхательной, пищеварительной, костно-мышечной и других систем. Задержка умственного и речевого развития встречается у подавляющего числа пациентов с данным синдромом [2,3,15].
2.3 Лабораторная диагностика
Рекомендуется клинический анализ крови [2,3].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)
Рекомендуется исследование уровня ионизированного кальция, паратиреоиного гормона [12].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Рекомендуется исследование уровня гормонов щитовидной железы [12].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)
Рекомендуется исследование уровня сывороточных иммуноглобулинов и клеточного иммунитета, включая определение количества наивных Т-лимфоцитов [1,10,16,17].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: Отмечается незначительная лимфопения. Характерно снижение содержания различных субпопуляций Т-клеток. Содержание иммуноглобулинов, как правило, нормальное, иногда повышен IgE и снижен IgA. Общее количество CD3+ Т-клеток снижено, однако CD4 / CD8 соотношение не нарушено. Соотношение наивных Т-клеток / Т-клеток памяти понижено [1,10,16,17].
Рекомендуется исследование митогенного ответа (Т-клеточный пролиферативный ответ на воздействие антигенов) [17].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: Ответ лимфоцитов после стимуляции митогеном отсутствует, снижен, или нормальный (в зависимости от степени гипоплазии тимуса) [17].
Рекомендуется исследование уровня TREC (T-cell Receptor Excision Circles) [10,17].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Рекомендуется исследование уровня специфических антител, если ребенок вакцинирован [9,10,17].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: Содержание сывороточных иммуноглобулинов может быть не нарушено, однако ответ на иммунизацию часто снижен [9,10,17].
2.4 Инструментальная диагностика
Рекомендуется проведение электрокардиографии (ЭКГ) [2,11,18].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)
Рекомендуется проведение эхокардиграфии (ЭхоКГ) [2,3,6,11,18].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов мочевыводящей системы [10,16].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)
Рекомендуется проведение рентгенографии (РГ) органов грудной клетки [2,3,10].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: Визуализация может показать отсутствие тени тимуса [2,3,10].
Рекомендуется назофарингеальная эндоскопия [9,10].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Рекомендуется проведение аудиометрии [3].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)
Рекомендуется офтальмологическое обследование [2,3].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)
Рекомендуется оценка физического развития [1,2,16].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Рекомендуется магнитно-резонансная томография (МРТ)/компьютерная томография (КТ) по показаниям [10].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)
Рекомендуется ангиография по показаниям [10].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)
2.5 Иная диагностика
2.5.1 Молекулярно-генетическое обследование
Рекомендуется молекулярно-генетическое исследование методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) с ДНК-зондом TUPLE 1 (HIRA) [6,7,8].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Рекомендуется молекулярно-генетическое исследование методом полимеразной цепной реакции и электрофореза с помощью анализа микросателлитного полиморфизма по определенным локусам, перекрывающим область делеции 22-й хромосомы [7].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарии: Встречаются пациенты с клиническими проявлениями синдрома делеции 22-й хромосомы, но с отрицательными результатами по диагностике делеции 22-й хромосомы. В таких случаях нельзя исключить мутации в гене ТВХ1 [7].
2.5.2 Консультации специалистов
Рекомендуются консультации следующих специалистов: кардиолога; иммунолога; челюстно-лицевого хирурга; эндокринолога; ЛОР-врача; офтальмолога; невролога/психиатра; других специалистов по показаниям [1,3,9].
3. Лечение
3.1 Консервативное лечение
В настоящее время не существует куративной терапии данного заболевания.
Цель лечения: коррекция жизнеугрожающих морфологических дефектов, обеспечение приближенных к нормальным рост и развитие ребенка, обеспечение хорошего качества жизни пациента
Рекомендуется заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином человека нормальным в дозе 0.4-0.6 г/кг ежемесячно [1,2,3,10].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Рекомендуется антибактериальная терапия (наиболее часто используемые антибактериальные препараты: Ко-тримоксазол (Сульфаметоксазол + Триметоприм), Цефепим, Амикацин) [2,3,9].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Рекомендуется противогрибковая терапия (флюконазол) [2,3,9].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Рекомендуется электролитная поддержка (Кальция хлорид) [3,9].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: При возникновении аутоиммунных осложнений терапия их проводится по соответствующим протоколам. Пациенты с иммунологическими отклонениями получают терапию в зависимости от выраженности иммунного дефекта. Если дефект незначительный или умеренный, специфическая терапия не проводится, однако проводится контроль инфекционной заболеваемости. При значительном дефекте (выраженной Т-лимфопении и выраженном снижении мигогенного ответа) назначается профилактическая терапия триметоприм/сульфаметоксазолом. При снижении гуморального иммунитета проводится регулярная заместительная терапия ВВИГ. При наличии выраженного Т-клеточного дефекта прогноз крайне неблагоприятный, высок риск летального исхода.
У части детей метаболические и электролитные нарушения, преимущественно в виде гипокальциемии, вплоть до гипокальциемических судорог, требующие высоких доз введения кальция, в некоторых случаях витамина D [1,2,3,9,10].
3.2 Хирургическое лечение
Рекомендуется коррекция пороков сердца [1,3,9,18,20].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарии: Как правило, самый тяжелый период жизни для детей с синдромом Ди Джорджи обусловлен степенью поражения сердечно-сосудистой системы. Коррекция пороков сердца проводится по соответствующим клиническим рекомендациям [9,18].
Рекомендуется коррекция пороков лицевого скелета [1,3,9,19,20].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарии: Наиболее часто коррекции подлежит расщепление нёба и верхней губы. Коррекция пороков лицевого скелета проводится по соответствующим клиническим рекомендациям [19,20].
3.3 Иное лечение
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: При задержке развития речи пациентам дошкольного возраста рекомендована помощь невролога, логопеда. Главной проблемой в школьном возрасте являются проблемы с обучением и поведением. Синдром дефицита внимания, гиперактивность, аутистические заболевания, фобии встречаются чаще, чем в общей популяции детей. Большинство детей консультируются у неврологов, психологов и психиатров. Взрослые пациенты наблюдаются с диагнозами «психоз» или «шизофрения», «депрессия», «биполярный синдром» [10,15].
4. Реабилитация
Специфические реабилитационные мероприятия не применяются.
5. Профилактика и диспансерное наблюдение
Специфическая профилактика данного заболевания отсутствует. При семейных случаях СДД проведение семейного консультирования и пренатальной диагностики предотвращает рождение других детей с данным заболеванием в семье с СДД [21]. Пренатальная диагностика рекомендована, если один из родителей имеет делецию 22 хромосомы, так как в 50% случаев патология наследуется с более выраженной тяжестью. Проводится FISH-диагностика при выполнении амниоцентеза [1,9,20].
Частота посещения того или иного специалиста и частота анализов зависит от клинических проявлений данного синдрома. Рекомендована годовая диспансеризация для контроля инфекционной заболеваемости, иммунологических показателей и функций основных систем организма.
Пациенты не должны вакцинироваться живыми вакцинами (корь, паротит, краснуха, ветряная оспа, живая полиомиелитная вакцина) [10,16]. Большинство пациентов наблюдаются психологами и психиатрами в течение всей жизни в связи с поведенческими проблемами различного характера [15].
6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
Предупреждение осложнений, характерных для разного возрастного периода, и адекватная терапия обеспечивают лучший прогноз пациенту.
6.1 Отношение к рождению детей
Известным фактором риска является наличие одного из родителей с синдромом делеции 22-й хромосомы, так как наследование является аутосомно-доминантным. Следовательно, 50% вероятности того, что патология унаследуется. При этом обнаружено, что у потомства синдром более выражен, чем у родителя. Большинство случаев с синдромом делеции 22-й хромосомы носит спорадический характер, и факторы риска неизвестны [1,4,7,8].
Критерии оценки качества медицинской помощи
Критерий качества
Значение
Выполненаы клинический анализ крови с определением числа тромбоцитов, биохимический анализ крови, КЩС, клинический анализ мочи, коагулограмма, определение инфицированности ВИЧ, вирусами гепатита В и Си ЭКГ, ЭхоКГ, УЗИ брюшной полости, рентгенография грудной клетки
Выполнено определение иммуноглобулинов сыворотки крови, специфических поствакцинальных антител, фенотипирование лимфоцитов крови, TREC
Выполнено компьютерная томография легких и органов брюшной полости, челюстно-лицевого скелета
Выполнено вирусологическое исследование для исключения вирусного поражения органов с помощью метода ПЦР
Выполнено выявление делеции участка 22 хромосомы методом FISH или другими цитогенетическими методами
Выполнена консультация врача-кардиохирурга и челюстно-лицевого хирурга для решения вопроса о необходимости и объеме хирургической коррекции дефекта(ов) (при наличии порока сердца и аномалий лицевого скелета)
Проведена заместительная терапия препаратами внутривенных иммуноглобулинов (в случае выявления снижения уровня иммуноглобулина G и\или нарушения специфического антителообразования)
Список литературы
McDonald-McGinn D M, Sullivan K E. Chromosome 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge syndrome/velocardiofacial syndrome) Medicine (Baltimore) 2011;90(1):1–18.
Maggadottir SM, Sullivan KE. The diverse clinical features of chromosome 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge syndrome). J Allergy Clin Immunol Pract. 2013 Nov-Dec;1(6):589-94.
Lindsay EA. Chromosomal microdeletions: dissecting del22q11 syndrome. Nat Rev Genet. 2001 Nov;2(11):858-68.
Oh A K, Workman L A, Wong G B. Clinical correlation of chromosome 22q11.2 fluorescent in situ hybridization analysis and velocardiofacial syndrome. Cleft Palate Craniofac J. 2007;44(1):62–66.
Monteiro F P, Vieira T P, Sgardioli I C. et al. Defining new guidelines for screening the 22q11.2 deletion based on a clinical and dysmorphologic evaluation of 194 individuals and review of the literature. Eur J Pediatr. 2013;172(7):927–945.
Zweier C, Sticht H, Aydin-Yaylag?l I, Campbell C E, Rauch A. Human TBX1 missense mutations cause gain of function resulting in the same phenotype as 22q11.2 deletions. Am J Hum Genet. 2007;80(3):510–517.
Miller D T, Adam M P, Aradhya S. et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet. 2010;86(5):749–764.
Davies EG. Immunodeficiency in DiGeorge Syndrome and Options for Treating Cases with Complete Athymia. Front Immunol. 2013 Oct 31;4:322.
Bassett AS, McDonald-McGinn DM, Devriendt K, Digilio MC, Goldenberg P, Habel A, Marino B, Oskarsdottir S, Philip N, Sullivan K, Swillen A, Vorstman J. International 22q11.2 Deletion Syndrome Consortium. Practical guidelines for managing patients with 22q11.2 deletion syndrome. J Pediatr. 2011 Aug;159(2):332–9.e1.
Kobayashi D, Sallaam S, Humes RA. Tetralogy of Fallot with complete DiGeorge syndrome: report of a case and a review of the literature. Congenit Heart Dis. 2013 Jul-Aug;8(4):E119-26.
Chinn IK, Markert ML. Induction of tolerance to parental parathyroid grafts using allogeneic thymus tissue in patients with DiGeorge anomaly. J Allergy Clin Immunol. 2011 Jun;127(6):1351-5.
Saffra N, Reinherz B. Keratoconus in an adult with 22q11.2 deletion syndrome. BMJ Case Rep. 2015 Jan 16;2015. pii: bcr2014203737.
Damlaj M, S?guin C. Refractory autoimmune hemolytic anemia in a patient with DiGeorge syndrome treated successfully with plasma exchange: a case report and review of the literature. Int J Hematol. 2014 Nov;100(5):494-7.
Baker KD, Skuse DH. Adolescents and young adults with 22q11 deletion syndrome: psychopathology in an at-risk group. Br J Psychiatry. 2005;186:115–20.
Hac?hamdio?lu B, Hac?hamdio?lu D, Delil K. 22q11 deletion syndrome: current perspective. Appl Clin Genet. 2015 May 18;8:123-32.
Sullivan KE, Jawad AF, Randall P, et al. Lack of correlation between impaired T cell production, immunodeficiency, and other phenotypic features in chromosome 22q11.2 deletion syndromes. Clin Immunol Immunopathol. 1998;86(2):141–146.
Carotti A, Digilio MC, Piacentini G, Saffirio C, Di Donato RM, Marino B. Cardiac defects and results of cardiac surgery in 22q11.2 deletion syndrome. Dev Disabil Res Rev. 2008;14(1):35–42.
Leopold C, De Barros A, Cellier C, Drouin-Garraud V, Dehesdin D, Marie JP. Laryngeal abnormalities are frequent in the 22q11 deletion syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2012;76(1):36–40.
Kirschner RE, Baylis AL. Surgical considerations in 22Q11.2 deletion syndrome. Clin Plast Surg. 2014;41(2):271–282.
Кузьменко Н.Б., Варламова Т.В., Мерсиянова И.В., Райкина Е.В., Бобрнина В.О., Щербина А.Ю. Молекулярно-генетическая диагностика первичных иммунодефицитных состояний. Вопросы гематологии\онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016; 15(1):10-16
Приложение А1. Состав рабочей группы
Щербина Анна Юрьевна — доктор медицинских наук, исполнительный директор Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества иммунодефицитов
Кузьменко Наталия Борисовна — кандидат медицинских наук, член Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества иммунодефицитов
Балашов Дмитрий Николаевич — доктор медицинских наук, член Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества иммунодефицитов
Конфликт интересов: Шербина А.Ю. в течение последних 5 лет осуществляла лекторскую деятельность при поддержке компаний CSL Behring, Kedrion, Biotest, РФарм, являющиеся изготовителями\дистрибьюторами препаратов внутривенных иммуноглобулинов.
Кузьменко Н.Б в течение последних 5 лет осуществляла лекторскую деятельность при поддержке компаний CSL Behring, являющейся изготовителкм препаратов внутривенных иммуноглобулинов.
Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
Целевая аудитория данных клинических рекомендаций: