усиливает противосудорожный эффект что значит

Противосудорожные препараты

Противосудорожные препараты появились всего 100 лет назад. Последние десятилетия ученые и производители открывают новые соединения и выпускают на рынок все новые лекарства. Как сделать правильный выбор?

Судороги — это непроизвольные мышечные сокращения. Они могут быть и у здоровых людей после перегрузки определенных мышц, например, у спортсменов, скрипачей, при переохлаждении в воде. При засыпании и во время сна нередки судорожные непроизвольные подергивания. Но также судороги различного типа могут быть симптомами эпилепсии.

Эпилепсия

Эпилептические приступы, возникшие без какой-либо видимой причины два и более раз, могут считаться эпилепсией. Эпилептическим приступом называется ненормальный или избыточный разряд нейронов головного мозга с видимыми проявлениями. Видимые проявления не всегда судороги и потеря сознания, это могут быть:

Для конкретного человека эти симптомы могут быть в виде звона в ушах, вспышек света или пламени, покраснение лица, кратковременных нарушениях речи, памяти и многих других. Это зависит от места, где нервный импульс вырвался из-под контроля и активировал ту или иную область мозга. Причем эти изменения могут быть первыми замечены другим человеком, а не самим пациентом. Так может быть, например, с эпизодами замирания на несколько секунд. Если у этих симптомов есть явная причина, травма головы, опухоль мозга, это не является эпилепсией.

Выделяют множество форм эпилепсии в зависимости от вида эпилептических припадков, типов эпилепсии и эпилептического статуса (эпиприступ длящийся более 30 минут одномоментно или череда приступов без полного восстановления сознания).

Если у симптомов есть явная причина, то это не является эпилепсией.

Судороги

Можно подумать, что судороги возникают только при эпилепсии. Поэтому при их появлении обязательно нужны противосудорожные препараты. Кроме эпилепсии может быть еще множество состояний, не имеющих к ней никакого отношения, но которые могут сопровождаться судорогами:

Поэтому самостоятельный прием противосудорожных препаратов без назначений врача запрещен. Сначала нужно установить причину проблемы и только потом лечить.

Подходы к приему противосудорожных препаратов

Если раньше главной целью терапии эпилепсии и приема противосудорожных препаратов было недопущение новых приступов, то сегодня на первое место выходит комплексный подход с учетом качества жизни пациента, сохранения его работоспособности на фоне лечения

Подбор эффективной терапии может быть затруднительным. На это влияют такие факторы, как соблюдение режима приема препаратов, побочные эффекты. Смена препаратов по торговому наименованию, но с одним и тем же действующим веществом также может привести к обострению проблем.

Обычно в начале лечения эпилепсии используют один препарат, но может меняться дозировка, лекарство. Если не достигнут нужный результат, только тогда подключают второе средство и используют различные комбинации.

Иногда п одбор эффективной терапии может быть затруднительным.

Противосудорожные препараты

Для лечения эпилепсии используют 3 основных механизма:

Многие препараты действуют на несколько механизмов сразу и разделить их на группы по этому признаку не получится.

Лекарства:

Топамакс (топирамат). Действует на разные механизмы в предотвращении приступов, эффективен у взрослых и у детей. Начинают прием с минимальных доз и медленно увеличивают. С осторожностью применяется у детей с нарушениями речи, а также при проблемах со сном. Один из побочных эффектов — потеря веса, поэтому не следует применять у «худых»‎ пациентов.

Суксилеп. Ранее был препаратом выбора при лечении абсансных припадков, теперь уступил это место вальпроевой кислоте. Противопоказан при психических проблемах. Побочные эффекты: головная боль, сонливость, желудочно-кишечные симптомы.

Так как лечение эпилепсии во многих случаях предполагает пожизненный прием препаратов, важно соотношение их эффективности и токсичности. Также играют роль пути метаболизма препаратов (в печени), взаимодействие с другими препаратами при сопутствующих заболеваниях. Подбор терапии противосудорожными препаратами совместная работа врача и пациента.

Источник

Противоэпилептические препараты

Прежде, чем принимать решение о лечении больного эпилепсией, необходимо:

Выявить причины эпи-приступов; исключить провоцирующие факторы; установить тип припадков и определить тип эпилепсии.

Для лечения используют 2 способа: консервативный и хирургический. Консервативный разделяют на: патогенетическую и симптоматическую.

Симптоматическая терапия: назначение противосудорожных препаратов, эпизодическое назначение психотропных средств, которые купируют те или иные приходящие нарушения. Лечение противоэпилептическими препаратами можно считать и патогенетическим.

Рекомендуемое назначение АЭП:

Препараты, назначаемые с эффективной дозы: вальпроевая к-та, фенитоин, оксикарбазепин, габапентин, левитирацетам.

Препараты, нуждающиеся в титровании до эффективной дозы: карбамазепин, ламотриджин, топирамид, тиаграбин, зонисамид.

Выбор ПЭП в зависимости от типа приступа:

Препараты первого выбора:

Барбитураты (фенобарбитал, фалилепсин)

Иминостильбены (карбамазепин=финлепсин, тегретол)

Вальпроаты: Na: ацедипрол (депакин). Са: конфульсофин. Mg: дипромал.

Новые противоэпилептические с-ва различных химических групп: вигабатрин, ламотриджин, фелбамат, габапентин, стирипентол.

В консервативном лечении больных эпилепсией выделяют три этапа:

1. выбор наиболее эффективного и хорошо переносимого способа лечения и его использование с целью ликвидации пароксизмов при сохранении хорошего соматического и психического состояния.

2. становление терапевтической ремиссии, ей закрепление и предупреждение обострений.

3. проверка стойкости ремиссии со снижением дозы медикаментов до минимума или полной отменой приема ПЭП.

Общие принципы терапии антипароксизмальными препаратами:

1. Длительность; 2. Непрерывность приема; 3. Постепенное наращивание дозировок; 4. Индивидуализация лечения; 5. Комплексный характер терапии.

Лечение начинают с небольшой дозы ПЭП из группы препаратов выбора. Дозу увеличивают при сохранении припадков и отсутствии побочных эффектов.

При сохранении припадков диагноз и этиологию эпилепсии уточняют.

После этого можно использовать альтернативный препарат, дозу которого доводят до оптимальной, а первый препарат отменяют.

Доза второго препарата, принимаемого изолированно, доводится до оптимального уровня, так же, как и доза первого.

При продолжении припадков, используют комбинацию 2-х препаратов выбора.

При неэффективности 2-х препаратов выбора продолжают прием того препарата, который был более эффективен при меньших побочных эффектах, и назначают альтернативный ПЭП.

При неэффективности альтернативного препарата рекомендуют отменить начальный препарат.

Если и после этого припадки продолжаются, можно использовать другие ПЭП.

Если все выше не действенно, рекомендовано хирургическое лечение в специализированном центре.

Стратегия замены ПЭП в случае их неэффективности:

На фоне приема 1-2 противосудорожных препаратов провести: дезинтоксикационную терапию (гемосорбция, плазмофорез); десенсибилизирующую терапию с включение глюкокортикоидов (дексаметазон); решить вопрос о целесообразности назначения другого противоэпилептического препарата; замена препарата производится постепенно: одну таблетку отменяют-другую назначают.

Реабилитация больных эпилепсией.

Реабилитационные меры разнообразны и направлены на восстановление социального и трудового статуса больного. Правильный выбор профессии и рода занятий с учетом индивидуальных особенностей и интересов или учебного заведения при стремлении и возможности продолжать образование, создание благоприятного психологического климата в семье и коллективе, занятия доступными для больного видами спорта способствуют решению индивидуальных реабилитационных задач.

Источник

Противосудорожные препараты

Содержание

Противосудорожные средства [ править | править код ]

Эпилепсия — тяжелая распространенная болезнь: только в США ею страдают около 2,5 млн человек. Выделяют более 40 форм эпилепсии. Припадки обычно протекают с потерей сознания и нередко сопровождаются травмами. У многих больных есть трудности в учебе, ограничены профессиональные возможности. Лечение эпилепсии симптоматическое: противосудорожные препараты способны прекратить припадки или уменьшить их частоту, но средств профилактики и излечения эпилепсии нет. Серьезная проблема — несоблюдение врачебных предписаний: лечение эпилепсии проводится долго, а многие противосудорожные средства вызывают побочные эффекты.

Известны три основных механизма действия противосудорожных средств. Первый — усиление инактивации потенциалзависимых натриевых каналов и тем самым торможение высокочастотных нейронных разрядов, второй — усиление ГАМКергической тормозной передачи на пресинаптическом или постсинаптическом уровне; эти механизмы действия присущи препаратам, влияющим на самые распространенные припадки — парциальные (включая вторично генерализованные). Третий механизм — снижение активации медленных кальциевых каналов Т-типа — характерен для препаратов, влияющих на абсансы.

Круг противосудорожных средств продолжает расширяться. Особенно перспективны новые подходы к лечению, связанные с раскрытием генетических, клеточных и молекулярных механизмов повышенной нейронной возбудимости.

Классификация эпилепсии [ править | править код ]

Эпилептическим припадком называют временное изменение поведения и сознания, вызванное патологическим синхронным ритмичным разрядом группы нейронов головного мозга. Эпилепсия — неврологическое заболевание, проявляющееся непредсказуемо повторяющимися припадками. Припадок может быть вызван, например, электросудорожной терапией или некоторыми препаратами, и в таких случаях его не считают признаком эпилепсии; эпилептические же припадки возникают без видимых провоцирующих факторов. Препараты, которыми лечат больных эпилепсией, называют противосудо-рожными, поскольку они подавляют припадки. Однако не доказано, что эти препараты предупреждают развитие эпилепсии, то есть влияют на эпилептогенез.

Источник припадков — кора головного мозга, в других отделах ЦНС (таламусе, стволе мозга, мозжечке) такие нейронные разряды не возникают. Согласно международной классификации 1981 г., припадки делят на парциальные (фокальные, локальные), при которых эпилептическая активность исходит из какого-либо участка коры (очага), и генерализованные, при которых эта активность сразу захватывает всю кору обоих полушарий (Commission, 1981). Картина припадка зависит от локализации очага. Например, если очаг находится в моторной коре, возникают клонические судороги части тела, проецирующейся на пораженный участок коры. При простых парциальных припадках сознание не страдает, при сложных оно в той или иной степени нарушено. Сложные парциальные припадки чаще вызваны поражением височной доли. К генерализованным относят абсансы, тонико-клонические и миоклонические припадки. Выбор противосудорожного средства определяется типом припадков (табл. 1).

Наряду с классификацией припадков существует международная классификация эпилепсии и эпилептических синдромов, учитывающая помимо типа припадков их этиологию, возраст начала и некоторые другие признаки (Commission, 1989). Выделяют более 40 самостоятельных форм эпилепсии. Как и припадки, их разделяют на парциальные и генерализованные. Около 60% случаев приходится на парциальные формы, проявляющиеся различными парциальными припадками (табл. 1). Их причиной чаше всего является поражение определенного участка коры (опухоль, порок развития, травма, инсульт и т. д.), обычно обнаруживаемое при КТ и МРТ. Некоторые парциальные формы имеют наследственную этиологию. Многочисленные формы генерализованной эпилепсии, на долю которых в целом приходится около 40% случаев, проявляются генерализованными припадками одного или нескольких типов (табл. 1), этиология этих форм в основном наследственная. Самая частая из них (около 10% случаев) — юношеская миоклоническая эпилепсия. Она начинается в раннем подростковом возрасте, типичные припадки — миоклонические и то-нико-клонические, нередки также абсансы. Налицо семейное накопление, но, как и при других формах генерализованной эпилепсии, наследование не носит моногенный характер, а связано, видимо, с несколькими генами предрасположенности. Классификация эпилепсии необходима для диагностики и прогнозирования болезни, но не столь важна для выбора противосудорожных средств.

Патогенез припадков и механизмы действия противосудорожных средств [ править | править код ]

Парциальные припадки [ править | править код ]

Еще в XIX веке Джон Хьюлингс Джексон, основоположник современной эпилептологии, предположил, что причина припадка — «быстрые сверхсильные разряды, непредсказуемо и внезапно воз никаюшие в какой-либо области серого вещества», а генерализованный припадок возникает при распространении эпилептической активности из этого очага на здоровую ткань мозга. Эта провидческая идея сыграла важнейшую роль в изучении природы парциальной эпилепсии. Появившаяся в 1930-х гг. ЭЭГ, позволившая регистрировать электрическую активность мозга, доказала связь эпилепсии с нарушением нейронной возбудимости.

Поскольку главная роль в межнейронных связях мозга млекопитающих принадлежит синапсам, появилась гипотеза о том, что возникновение припадка связано с нарушением синаптических функций — подавлением тормозного синаптического действия или усилением возбуждающего. Эту гипотезу подтвердили фармакологические исследования. Главным тормозным медиатором в головном мозге млекопитающих является ГАМК, возбуждающим — глутаминовая кислота. Введение экспериментальным животным in vivo блокаторов рецепторов ГАМК либо стимуляторов различных глутаматных рецепторов (NMDA-, АМРА-, каинатных) вызывает припадки. Напротив, агонисты ГАМК и блокаторы глутаматных рецепторов обладают противосудорожным действием при различных экспериментальных припадках, в том числе вызванных электрическим разрядом и химическими веществами (пентетразолом и др.).

Таким образом, фармакологические воздействия на синаптическую передачу меняют подверженность припадкам. Эти данные послужили основой для электрофизиологических исследований синаптических и несинаптических механизмов припадков и эпилепсии. Появление новых электрофизиологических методов позволило постепенно перейти от изучения активности больших корковых зон (ЭЭГ) к исследованию групп нейронов, затем — единичных нейронов и даже отдельных синапсов и одиночных ионных каналов. Электрофизиологические исследования эпилепсии на клеточном уровне, начавшиеся еще с середины 1960-х гг., сосредоточились на изучении деполяризационного сдвига мембранного потенциала, соответствующего межприступному разряду на ЭЭГ (рис. 1). Межприступный разряд — это остроконечная волна, регистрирующаяся «больных эпилепсией в межприступном периоде и не имеющая клинических проявлений. Локализация этого разряда помогает определить эпилептический очаг. Деполяризационный сдвиг представляет собой выраженную деполяризацию нейрона, сопровождающуюся вспышкой потенциалов действия. В большинстве корковых нейронов деполяризационный сдвиг возникает в результате мощных ВПСП и дополнительно усиливается за счет активации потенциалзависимых каналов (Dichter and Ayala, 1987). Хотя механизм деполяризационного сдвига достаточно изучен, не ясна связь межприступного разряда с припадком: запускается ли припадок этим разрядом или подавляется, либо непосредственной связи нет, и межприступный разряд — просто одно из электрофизиологических проявлений эпилептической активности.

Таблица 1. Характеристика основных эпилептических припадков

Общепринятые противосудорожные средства

Новые противосудорожные средства

Симптомы различны в зависимости от локализации очага (например, поражение моторной коры в зоне проекции левого большого пальца проявляется его клоническими подергиваниями, а сенсорной коры в зоне проекции того же пальца — его парестезией), длительность припадка — 20—60 с. Главный отличительный признак — сохранное сознание

Карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота

Габапентин, ламотригин, леветирацетам, тиагабин, топирамат, зонисамид

Потеря сознания на 0,5—2 мин, часто сопровождающаяся нецеленаправленными движениями (чмоканье губами, выворачивающие движения рук)

Карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота

Габапентин, ламотригин, леветирацетам, тиагабин, топирамат, зонисамид

Парциальные со вторично генерализованными тонико-клоническими

Простой или сложный парциальный припадок перерастает в генерализованный тони-ко-клонический с потерей сознания; общее напряжение мышц (тоническая фаза) сменяется чередованием их сокращения и расслабления (клоническая фаза), типичная продолжительность припадка — 1—2 мин

Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота

Габапентин, ламотригин, леветирацетам, тиагабин, топирамат, зонисамид

Внезапное нарушение сознания с остановкой взгляда и «застыванием» длительностью до 30 с

Этосуксимид, вальпроевая кислота

Резкие короткие (порядка 1 с) мышечные сокращения — локальные (например, части руки или ноги) либо генерализованные

Картина та же, что при вторично генерализованных припадках, но без парциального начала

Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота

В 1980-х гг. были созданы многочисленные модели припадков in vitro на срезах головного мозга с сохранными синаптическими связями. Электрическую активность, аналогичную эпилептической, регистрировали в срезах гиппокампа, например в гипокальциевом, гиперкалиевом или безмагниевом растворе (McNamara, 1994). Такие исследования получили распространение благодаря относительной простоте и возможности контроля. На моделях in vitro подтвердилась важная роль синаптического звена в патогенезе припадков: даже умеренное снижение тормозной синаптической активности (например, на 20%) провоцирует эпилептические разряды, а усиление возбуждающих синаптических входов — ключевое звено в возникновении припадка. Установлена патогенетическая роль и других факторов, в частности объема внеклеточного пространства, некоторых характеристик нейронов, особенно потенциалзависимых ионных каналов — натриевых, калиевых и кальциевых (Тraynelis and Dingledine, 1988). Результаты исследований in vitro помогают выявить патогенетические звенья для фармакологического воздействия in vivo.

Еще одна проблема — механизм превращения здорового мозга в«эпилептический». Парциальная эпилепсия может возникнуть спустя месяцы и даже годы после повреждения коры (в результате травмы, инсульта или других причин). Огромную роль могла бы играть профилактика улиц с высоким риском эпилепсии, однако существующие противосудорожные средства, подавляя припадки при уже развившейся болезни, не препятствуют эпилептогенезу и не обладают профилактическим действием.

Разработка новых направлений в лечении опирается на современные представления об эпилептогенезе на клеточном и молекулярном уровнях. Важная роль в таких исследованиях принадлежит экспериментальной эпилепсии у животных. В основе одной из моделей — феномен облегчения судорожной активности, или так называемой раскачки (kindling). Повторно проводят непродолжительную слабую электростимуляцию миндалевидного тела или других отделов лимбической системы. Если первые сеансы провоцируют только кратковременный эпилептический разряд на ЭЭГ без внешних проявлений (судорог), то после 10—20 сеансов электростимуляция вызывает все более сильные припадки вплоть до генерализованных тонико-клонических (Goddard et al., 1969), причем сформировавшаяся реакция на электростимуляцию сохраняется до конца жизни животного. Спонтанные, то есть истинно эпилептические припадки, возникают лишь после 100—200 сеансов. Преимущества модели- возможность дозировать «раскачку» и количественно оценить эпилептогенез (по числу сеансов электростимуляции, предшествующих появлению генерализованных тонико-клонических припадков). Фармакологическими исследованиями на этой модели показано, что снижение активации глутаматных NMDA-peцепторов и нейротрофиновых ГАМК-рецепторов тормозит эпилептогенез. Эти данные помогают понять клеточные и молекулярные механизмы эпилептогенеза при «раскачке».

Две другие модели — припадки, вызванные каиновой кислотой и пилокарпином. Оба вещества провоцируют тяжелый зaтяжной статус лимбических и тонико-клонических припадков, спустя несколько недель после которого начинаются спонтанные припадки (Lemos and Cavalheiro, 1995; Longo and Mello, 1998). Напрашивается сравнение с осложненными фебрильными припадками у детей младшего возраста, на смену которым спустя годы могут прийти эпилептические припадки. В отличие от припадков при «раскачке*, не вызывающих гибели нейронов, химически вызванные припадки сопровождаются значительным разрушением нейронов гиппокампа, что сопоставимо со склерозом гиппокампа при тяжелых лимбических припадках у человека. Недавно обнаружено, что осложненные фебрильные припадки у детей младшего возраста также вызывают склероз гиппокампа (VanLandingham et al., 1998), то есть прослеживается еще одно общее звено между экспериментальными припадками и эпилепсией у человека.

Многие вопросы, связанные с этими экспериментальными моделями, пока остаются нерешенными. Какие процессы происходят во время латентного периода между химически вызванным эпилептическим статусом и последующими спонтанными припадками, то есть каков механизм эпилептогенеза в этом случае? Сходен ли он с механизмом «раскачки»? В каких случаях противосудорожный препарат, эффективный в одной из моделей, будет действовать и в другой.

В последние два десятилетия стали гораздо понятнее механизмы действия препаратов, влияющих на парциальные припадки (Macdonald and Greenfield, 1997). Большую роль в этом сыграли электрофизиологические исследования на сравнительно простых моделях in vitro, в частности на культуре нейронов ЦНС млекопитающих. Относительная простота, возможность контроля и воспроизводимость этих исследований определили их успех. Хотя результаты, полученные in vitro, нельзя автоматически перенести на животных и человека, в основном они отражают действие противосудорожных средств в организме.

Электрофизиологическое изучение отдельных нейронов показало, что во время парциального припадка нейроны деполяризуются и генерируют высокочастотные потенциалы действия (рис. 1), не возникающие в норме. Соответственно, избирательное устранение таких разрядов должно обеспечить противосудорожный эффект с наименьшими осложнениями. Действительно, карбамазепин, ламотригин, фенитоин и вальпроевая кислота в терапевтических концентрациях подавляют именно высокочастотные разряды (Macdonald and Greenfield, 1997). Считают, что этот эффект обусловлен замедлением деинактивации быстрых натриевых каналов (рис. 2). Для возникновения потенциала действия в аксоне необходимо открывание этих каналов, затем каналы спонтанно закрываются — инактивируются. Эта инактивация сопровождается коротким рефрактерным периодом, во время которого новый потенциал действия не может возникнуть. По мере восстановления (деинактивации) быстрые натриевые каналы вновь приобретают способность генерировать потенциал действия. На низкочастотную импульсацию длительность инактивации существенно не влияет, поскольку к моменту очередного потенциала действия натриевые каналы заведомо успевают деинактивироваться. Напротив, высокочастотная импульсация при замедлении деинактивации подавляется. Таков, очевидно, механизм действия карбамазепина, ламотригина, фенитоина, топирамата, вальпроевой кислоты и зонисамида при парциальных припадках.

При усилении тормозного действия ГАМК снижается возбудимость нейронов и повышается порог судорожной готовности. На этом основан эффект некоторых противосудорожных средств (Macdonald and Greenfield, 1997). Активация ГАМКд-рецепторов — основных постсинаптических рецепторов ГАМК — сопровождается увеличением хлорного тока, и как следствие, — гиперполяризацией и торможением постсинаптического нейро-на(гл. 17). Бензодиазепины и барбитураты в терапевтических дозах усиливают действие ГАМК на ГАМКдтрецепторы (рис. 3).

Вероятно, с этим связана их эффективность при парциальных и генерализованных тонико-клонических припадках у человека. Те же препараты в больших дозах (используемых, например, при эпилептическом статусе), кроме того, подавляют высокочастотные потенциалы действия. Действие вигабатрина (у-винил-ГАМК), как считают, обусловлено тем, что он необратимо инактивирует ГАМК-аминотрансферазу (фермент, разрушающий ГАМК) и тем самым увеличивает количество ГАМК, высвобождающееся из пресинаптического окончания. Еще один связанный с ГАМК механизм лежит в основе действия тиагабина: этот препарат ингибирует переносчик ГАМК (GAT-1) и в результате уменьшает захват ГАМК нейронами и глией (Suzdak and Jansen, 1995) (рис. 3).

Первично генерализованные припадки: абсансы [ править | править код ]

Описание к рис. 1. ЭЭГ, внеклеточная и внутриклеточная регистрация активности нейрона в корковом очаге эпилептической активности, вызванной местным нанесением химического вещества у млекопитающего. Внеклеточная запись произведена с использованием высокочастотного фильтра. На вне- и внутриклеточной записи видны высокочастотные разряды в момент деполяризацион-ного сдвига. Ayala et al., 1973.

Эквивалент абсансов на ЭЭГ — генерализованные комплексы пик—волна с частотой 3 Гц. В последнее десятилетие изучены многие структурные и функциональные свойства таламуса и коры, связанные с этими комплексами (Coulter, 1998). Они представляют собой двусторонние синхронные разряды, регистрирующиеся в таламусе и коре и обусловленные реципрокными разрядами этих двух отделов. Сопоставление ЭЭГ и внутриклеточных записей показало, что пики на ЭЭГ соответствуют разрядам потенциалов действия, а последующая медленная волна — длительному торможению. Возникновение этих реверберирующих низкочастотных разрядов обеспечивается двусторонними возбуждающими связями между корой и таламусом, с одной стороны, и некоторыми свойствами таламических нейронов — с другой (Coulter, 1998). Важнейшее из этих свойств — значительный ток через кальциевые каналы Т-типа. Именно этот ток обусловливает вспышки разрядов в нейронах таламуса; кроме того, он усиливает периодические таламические разряды, каждый из которых представляет собой типичный комплекс пик—волна. Торможение данного тока считается главным механизмом действия препаратов, эффективных при абсансах, — этосуксимида, триметадиона, вальпроевой кислоты (рис. 4) (Macdonald and Kelly, 1993). Таким образом, общее свойство разных противосудорожных средств — торможение потенциалзависимых ионных каналов, но препараты, эффективные при парциальных припадках, влияют на натриевые каналы, а действенные при абсансах — на кальциевые.

Описание к рис. 2. Усиление инактивации быстрых натриевых каналов. Некоторые противосудорожные средства продлевают инактивацию быстрых натриевых каналов, тем самым подавляя высокочастотные разряды нейронов. А — активационные ворота, И — инактивационные ворота.

Генетические факторы [ править | править код ]

Наследственность вносит тот или иной вклад почти во все формы эпилепсии. Существуют редкие моногенные формы с разным типом наследования. Преимущественно генетическую природу имеют и некоторые частые формы, например юношеская миоклоническая эпилепсия и детская абсансная эпилепсия, наследственная предрасположенность к которым обусловлена двумя или более генами. Роль наследственных факторов прослеживается даже при эпилепсии, вызванной органическим повреждением головного мозга (Вегkovic, 1998).

В последние годы достигнут огромный прогресс в изучении генетики эпилепсии у млекопитающих. Если к 1994 г. была обнаружена всего одна мутация, вызывающая эпилепсию у мышей, то сейчас известно более 30 таких мутаций (Puranam and McNamara, 1999). В генетических исследованиях эпилепсии у человека также произошел большой скачок. До 1990 г. мы не знали ни одного гена, связанного с эпилепсией человека, сейчас обнаружено более дюжины таких генов. В основном это гены дегенеративных заболеваний ЦНС, сопровождающихся симптоматической эпилепсией. Механизмы такой эпилепсии, развивающейся на фоне тяжелого прогрессирующего поражения мозга, и идиопатической эпилепсии, не имеющей других симптомов, конечно, не идентичны. Что касается идиопатической эпилепсии, к настоящему времени установлены гены четырех ее форм, причем все это гены потенциалзависимых или хемочувствительных ионных каналов. Это особенно интересно, поскольку с генами потенциалзависимых ионных каналов связан ряд других болезней с приступообразным течением: некоторые заболевания сердца, сопровождающиеся аритмиями, сосудов (семейная гемиплегическая мигрень), скелетных мышц (семейные периодические параличи), мозжечка (периодическая атаксия) и некоторых других органов (Ptacek, 1997).

Описание к рис.21.3. Усиление ГАМКергической передачи, дкгивация ГАМКЛ-рецептора (внизу) приводит к открыванию хлорных каналов, входу хлора и, как следствие, к гиперполяризации. Некоторые противосудорожные средства подавляют инактивацию ГАМК, другие действуют на ГАМКА-рецепторы, усиливая вызываемый ГАМК хлорный ток. Габапентин усиливает высвобождение ГАМК из пресинаптических окончаний, молекулярный механизм его действия изучается. GAT-1 — белок — переносчик ГАМК.

Четыре формы идиопатической эпилепсии, для которых обнаружены генные мутации, следующие. Генерализованную эпилепсию с фебрильными припадками вызывает точечная мутация гена, кодирующего р-субъединицу быстрого натриевого канала (SCN1B). В результате мутации нарушается инактивация этих каналов (Wallace et al.,1998). Два варианта доброкачественных семейных неонатальных припадков обусловлены мутациями отдельных, хотя и родственных, генов субъединиц калиевых каналов (KCNQ2 и KCNQ3) (Biervert et al., 1998; Singh et al., 1998; Charlier et al., 1998). Аутосомно-доминантная лобная эпилепсия с ночными припадками связана с мутацией гена а4-субъединицы нейронального N-холинорецептора (CHRNA4). Все четыре формы редки и вместе составляют гораздо меньше 1% всех случаев эпилепсии у человека. Каким путем мутации этих генов приводят к эпилепсии, как генотип реализуется в фенотип, пока не известно. Ответить на эти вопросы поможет изучение мутантных мышей с эпилепсией. Гены соответствующих ионных каналов могут стать точкой приложения принципиально новых противосудорожных средств. Несомненно, в ближайшие годы мы узнаем много новых генов эпилепсии.

Описание к рис. 4. Подавление тока через кальциевые каналы Т-типа. Некоторые противосудорожные средства снижают ток через кальциевые каналы Т-типа в нейронах таламуса; этим током обусловлена ритмичная активность типа пик—волна при абсансах.

Общие сведения о противосудорожных средствах [ править | править код ]

Историческая справка [ править | править код ]

Первым синтезированным органическим веществом с противосудорожным эффектом был фенобарбитал (Hauptmann, 1912). Седативное действие фенобарбитала навело исследователей на мысль применить его при эпилепсии. Важнейший вклад в разработку противосудорожных средств внесли Мерритт и Патнам (Merritt and Putnam, 1938а). Разработав модель припадков, вызванных электрическим разрядом, они изучали на ней противосудорожные свойства различных веществ и обнаружили, что фенитоин подавляет припадки, не обладая седативным действием. Эта модель эпилепсии оказалась очень ценной: препараты, подавляющие тоническое разгибательное напряжение задних лап у животных при таких припадках, эффективны также при генерализованных тонико-клонических и парциальных припадках у человека. В поиске средств для лечения абсансов использовали другую модель — припадки, вызванные пентетразолом. Обе модели не потеряли значения и в наши дни. Большинство препаратов, синтезированных до 1965 г., химически родственны фенобарбиталу. К ним относятся гидантоины, оксазолидиндионы и сукцинимиды. Позже появились многочисленные противосудорожные средства разнообразной химической природы: бензодиазепины (клоназепам и клоразепат), иминостилбены (карбамазепин), карбоновые кислоты с разветвленной цепью (вальпроевая кислота), фенилтриазины (ламотригин), циклические аналоги ГАМК (габапентин), сульфамат-замещенные моносахариды (топирамат), производные нипекотиновой кислоты (тиагабин) и пирролидины (леветирацетам).

Основы противосудорожной терапии [ править | править код ]

Идеальным был бы противосудорожный препарат, помогающий всем больным и не вызывающий осложнений. К сожалению, существующие средства не удовлетворяют обоим этим условиям. Спектр их побочных эффектов очень широк по характеру и тяжести — от легких неврологических расстройств до смертельной апластической анемии и печеночной недостаточности. Задача врача — подобрать для конкретного больного препарат (или их сочетание), в наибольшей степени предупреждающий припадки и дающий наименьшие побочные эффекты. У половины больных при правильном лечении припадки прекращаются, еще у четверти становятся гораздо более редкими. Успех зависит от характера припадков, их этиологии и от других факторов.

Предпочтительной считают монотерапию. Если при достаточной сывороточной концентрации препарата не удается достичь результата, рекомендуется замена, а не добавление второго средства. Однако порой приходится сочетать препараты, особенно у больных с припадками нескольких видов.

Важную роль играет определение сывороточной концентрации препарата — особенно при подборе дозы, а также при неэффективном лечении, появлении осложнений и при переходе на комбинированную терапию. Однако клинический эффект и сывороточная концентрация препарата не всегда коррелируют, и рекомендуемые концентрации носят ориентировочный характер; главный критерий подбора терапии — эффективность и переносимость препарата.

Гидантоины [ править | править код ]

Фенитоин [ править | править код ]

Этот препарат эффективен при всех парциальных и при генерализованных тонико-клонических припадках, но не при абсансах. Другие гидантоины (мефенитоин, этотоин) описаны в прошлых изданиях настоящего руководства.

Историческая справка. Фенитоин синтезировал в 1908 г. Билц, но его противосудорожное действие стало известным только в 1938 г. (Merritt and Putnam, 1938а, b). Если противоэпилептическая активность брома и фенобарбитала была обнаружена случайно, то у фенитоина ее выявили при направленном испытании веществ, по строению близких к фенобарбиталу, но без снотворного действия. Фенитоин оказался эффективным при экспериментальных припадках, вызванных электрическим разрядом, и сразу нашел применение в клинике. Это стало знаменательным этапом: была доказана возможность противосудорожного действия без сопутствующего снотворного, и поиск препаратов с избирательным противосудорожным действием заметно активизировался.

Химические свойства. Структурно-функциональная зависимость. Структурная формула фенитоина следующая:

Действие на генерализованные тонико-клонические припадки обусловлено фенильной группой или другим ароматическим заместителем в положении 5. Алкильные группы в этом положении обеспечивают снотворное действие, отсутствующее у фенитоина. Углерод в положении 5 служит хиральным центром, но по активности изомеры существенно не различаются.

Фармакодинамика. Влияние на ЦНС. Противосудорожное действие фенитоина не сопровождается общим угнетением ЦНС. Передозировка может вызвать возбуждение, а близкие к смертельным дозы — децеребрационную ригидность.

Характерное свойство фенитоина — способность менять картину экспериментальных припадков, вызванных электрическим разрядом. Он подавляет типичную для этих припадков тоническую фазу вплоть до ее исчезновения, но клоническую фазу усиливает и продлевает. Аналогично действуют многие другие препараты, применяемые при генерализованных тонико-клонических припадках. На клонические припадки, вызванные пентетразолом, фенитоин не влияет.

Механизм действия. Фенитоин подавляет высокочастотные разряды изолированных корковых и спинальных нейронов мыши, вызванные их деполяризацией (McLean and Macdonald, 1983). Этот эффект обусловлен замедлением деинактивации быстрых натриевых каналов; он зависит от мембранного потенциала (сильнее при деполяризации) и длительности применения препарата. Такое действие наблюдается при концентрациях фенитоина, сходных с его терапевтической концентрацией в СМЖ у человека. В этих условиях действие фенитоина на быстрые натриевые каналы достаточно избирательно: спонтанная импульсная активность и реакция на электрофоретически введенные ГАМК и глутаминовую кислоту не меняются. В более высоких (в 5—10 раз) концентрациях фенитоин вызывает снижение спонтанной импульсной активности, усиление реакции на ГАМК и ряд других сдвигов. Возможно, этим объясняются некоторые побочные эффекты высоких доз фенитоина.

Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства фенитоина определяются его значительным связыванием с белками сыворотки, дозозависимой элиминацией и участием в его метаболизме микросомальных ферментов печени. С белками сыворотки, преимущественно с альбумином, связывается около 90% фенитоина. Небольшие изменения доли связанного фенитоина сопровождаются резкими колебаниями абсолютного содержания свободного (фармакологически активного) препарата: оно выше у новорожденных, у больных с гипоальбуминемией и уремией. Некоторые лекарственные средства, в частности вальпроевая кислота, конкурируют с фенитоином за участки связывания с белками; так как вальпроевая кислота еще и подавляет метаболизм фенитоина, не удивительно, что при сочетании фенитоина с вальпроевой кислотой сывороточная концентрация свободного фенитоина заметно повышается. Концентрация же фенитоина в СМЖ коррелирует с сывороточной концентрацией именносвободного препарата. Таким образом, в клинической практике важнее определять сывороточную концентрацию не общего, а свободного фенитоина.

Фенитоин — один из немногих препаратов с дозозависимой элиминацией. При сывороточной концентрации до 10 мкг/мл Т1/2 фенитоина составляет 6—24 ч; при больших концентрациях Т1/2 с увеличением сывороточной концентрации возрастает. Вследствие этого между дозой фенитоина и его сывороточной концентрацией нет линейной зависимости, даже в терапевтическом диапазоне.

Фенитоин на 95% метаболизируется микросомальными ферментами печени, при этом главная роль принадлежит изоферменту IIC9, меньшая — изоферменту ПС 19 цитохрома Р450 (табл. 2). Основной метаболит — неактивное производное парагидроксифенила. Метаболизм фенитоина характеризуется насыщением, поэтому другие препараты, в превращении которых участвуют те же ферменты, тормозят элиминацию фенитоина и тем самым увеличивают его сывороточную концентрацию. Фенитоин, в свою очередь, тормозит метаболизм этих препаратов. Один из них — варфарин; назначение фенитоина больным, принимающим варфарин, может вызвать гипопротромбинемию. Другой механизм лекарственного взаимодействия связан с тем, что фенитоин индуцирует микросомальные ферменты печени: распад препаратов, в метаболизме которых участвуют эти ферменты, усиливается при сочетании с фенитоином. К таким препаратам принадлежат пероральные контрацептивы, метаболизирующиеся с участием изофермента IIIА4; при сочетании с фенитоином они быстрее распадаются, и может наступить нежелательная беременность. Это особенно важно в связи с тератогенным действием фенитоина. Так же взаимодействуют с пероральными контрацептивами карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал и примидон.

Поскольку фенитоин плохо растворим, создано его водорастворимое производное для парентерального введения — фосфенитоин. Под действием печеночных и эритроцитарных фосфатаз он превращается в фенитоин; Т1/2 этой реакции составляет 8—15 мин. Фосфенитоин назначают взрослым с парциальными и генерализованными припадками при наличии показаний к парентеральному введению.

Побочные эффекты. Побочные эффекты фенитоина зависят от способа введения, длительности лечения и дозы. При передозировке фосфенитоина (например, при в/в введении при эпилептическом статусе) возможны аритмии (с артериальной гипотонией либо без нее) и угнетение ЦНС. Сердечно-сосудистые осложнения чаще возникают у пожилых с кардиологическими заболеваниями, но возможны и у молодых со здоровой сердечно-сосудистой системой. Во избежание этих осложнений скорость введения фосфенитоина не должна превышать 150 мг фенитоина в 1 мин (1,5 мг фосфенитоина соответствует 1 мг фенитоина). Острое отравление фенитоином при приеме внутрь проявляется мозжечковыми и вестибулярными расстройствами; значительная передозировка может вызвать выраженную атрофию мозжечка. Эти же осложнения наиболее типичны при длительном лечении фенитоином; возможны также психические расстройства, учащение припадков, желудочно-кишечные нарушения, гипертрофия десен, мегалобластная анемия, остеомаляция, гирсутизм (особенно неприятное осложнение для молодых женщин). Обычно при правильно подобранной дозе осложнения не тяжелы и не препятствуют лечению. При редких тяжелых реакциях с поражением кожи, костного мозга или печени (возможно, аллергических) фенитоин отменяют. Умеренное повышение активности печеночных ферментов, отчасти вызванное их усиленным синтезом, не требует отмены препарата.

Почти у трети больных при электромиограмме обнаруживаются признаки нейропатии, но, как правило, бессимптомной. Гипертрофия десен при длительном лечении фенитоином встречается примерно в 20% случаев, у детей и подростков это, возможно, самое частое осложнение. Нередко гипертрофия десен сочетается с огрублением лица, оба симптома объясняют нарушением метаболизма коллагена. Участки десен, лишенные зубов, не страдают. При гипертрофии десен нужна тщательная гигиена полости рта, отменять фенитоин не обязательно.

Фенитоин вызывает различные эндокринные сдвиги: тормозит высвобождение АДГ у больных с гиперсекрецией АДГ, тормозит секрецию инсулина, что ведет к гипергликемии и глюко-зурии. Он нарушает метаболизм витамина D и подавляет всасывание кальция в кишечнике, вызывая остеомаляцию с гипокальциемией и повышенным уровнем щелочной фосфатазы. Кроме того, фенитоин усиливает метаболизм витамина К и снижает содержание витамин-К-зависимых белков, играющих важную роль в обмене кальция в костной ткани. Вероятно, именно поэтому при вызванной фенитоином остеомаляции не всегда помогает витамин D.

Наблюдаются аллергические реакции: у 2—5% больных возникает кореподобная сыпь, в отдельных случаях — более тяжелые кожные реакции, в том числе синдром Стивенса—Джонсона; редкие осложнения — волчаночный синдром и угрожающий жизни некроз печени. Возможны нейтропения и лейкопения. Описаны случаи аплазии эритроидного ростка, агранулоцитоза и умеренной тромбоцитопении. Встречается увеличение лимфоузлов, требующее дифференциальной диагностики с лимфогранулематозом и лимфомой и сопровождающееся сниженным образованием IgA. У новорожденных, чьи матери во время беременности принимали фенитоин, может развиться гипопротромбинемия с кровотечениями и кровоизлияниями; эффективное средство лечения и профилактики в таких случаях — витамин К.

Сывороточная концентрация. Действие фенитоина коррелирует с его общей сывороточной концентрацией: терапевтический эффект обычно достигается при концентрации более 10 мкг/мл, а когда концентрация приближается к 20 мкг/мл, возникают побочные реакции, например нистагм.

Лекарственные взаимодействия. Препараты, метаболизирующиеся с участием изофермента IIC9 цитохрома Р450, подавляют метаболизм фенитоина и повышают его сывороточную концентрацию. Карбамазепин, напротив, усиливает метаболизм фенитоина и соответственно снижает его сывороточную концентрацию; аналогично влияет и фенитоин на сывороточную концентрацию карбамазепина. Взаимодействие фенитоина с фенобарбиталом неоднозначно.

Применение. Эпилепсия. Фенитоин — один из самых распространенных противосудорожных препаратов, он действует на парциальные и генерализованные тонико-клонические припадки, но не эффективен при абсансах. Место фенитоина и других средств в лечении эпилепсии обсуждается к конце главы. Поскольку препараты фенитоина, выпускаемые разными производителями, весьма существенно различаются по биодоступности и скорости всасывания, больной должен придерживаться препарата одной и той же фирмы.

Другие показания. Фенитоин иногда помогает при невралгии тройничного нерва и других невралгиях, хотя обычно эффективнее карбамазепин. Кроме того, фенитоин применяют при аритмиях (гл. 35).

Барбитураты [ править | править код ]

Свойства барбитуратов подробно изложены в Барбитураты. Здесь рассмотрены только два препарата, применяющиеся при эпилепсии. Третий препарат, метарбитал, пока еще производится, но почти вышел из употребления.

Фенобарбитал [ править | править код ]

Как уже говорилось, фенобарбитал был первым противосудорожным средством органической природы (Hauptmann, 1912), и до сих пор этот действенный, удовлетворительно переносимый и дешевый препарат остается в числе основных.

Химические свойства. Структурно-функциональная зависимость. Формула фенобарбитала (5-фенил-5-этилбарбитуровой кислоты) приведена в гл. 17. Связь между строением барбитуратов и их свойствами хорошо изучена. Наибольшая противосудорожная активность достигается при наличии одной фенильной группы в положении 5. Противосудорожная активность 5,5-дифенилбарбитуровой кислоты меньше, зато у нее нет снотворного эффекта. Противоположным действием обладает 5,5-дибен-зилбарбитуровая кислота, вызывающая судороги.

Противосудорожные свойства. Противосудорожной активностью обладают большинство барбитуратов. Однако лишь у некоторых из них, как у фенобарбитала, этот эффект достигается при дозах, не вызывающих сильной сонливости, что позволяет использовать эти препараты в лечении эпилепсии. Фенобарбитал эффективен при большинстве экспериментальных припадков, его действие не избирательно. Он подавляет тоническое разгибательное напряжение задних лап у животных при припадках, вызванных электрическим разрядом, подавляет клонические припадки, вызванные пентетразолом, атакже припадки, вызванные «раскачкой».

Таблица 2. Взаимодействие противосудорожных средств с микросомальными ферментами печени

Механизм действия. Фенобарбитал действует на ГАМКд-рецепторы и тем самым усиливает постсинаптическое торможение. Методом внутриклеточной регистрации показано, что фенобарбитал в терапевтических концентрациях усиливает ответ корковых и спинальных нейронов мыши на введенную электрофоретически ГАМК (Macdonald and Barker, 1979). Исследование активности одиночных ионных каналов нейронов спинного мозга мыши показало, что фенобарбитал усиливает вызываемый ГАМК хлорный ток за счет удлинения вспышек открывания каналов, но не за счет учащения этих вспышек (Twyman etal., 1989). В концентрациях выше терапевтических фенобарбитал, кроме того, тормозит длительные высокочастотные разряды; отсюда, вероятно, эффективность высоких доз фенобарбитала при эпилептическом статусе.

Различия между противосудорожным и снотворным эффектами барбитуратов долгое время были не понятны. Так, и пентобарбитал, и фенобарбитал усиливают ток, возникающий при активации ГАМКд-рецепторов; однако пентобарбитал проявляет противосудорожное действие только в высоких дозах с сильным снотворным действием, а фенобарбитал — в дозах, почти не вызывающих сонливости. Сегодня полагают, что эти различия могут объясняться разным действием барбитуратов на ГАМКергическую передачу, с одной стороны, и на медленные кальциевые каналы — с другой (Ffrench-Mullen et al., 1993). Максимальный эффект фенобарбитала на ГАМКергическую передачу (усиление вызванного ГАМКтока) составляет всего40% эффекта активного изомера пентобарбитала. Способность подавлять ток через медленные кальциевые каналы также выше у пентобарбитала (Ffrench-Mullen etal., 1993); в результате такого действия ионы кальция не поступают в пресинаптические нервные окончания и блокируется высвобождение возбуждающих медиаторов, в частности глутаминовой кислоты. Таким образом, в основе сильного седативного и снотворного эффекта пентобарбитала лежит мошное усиливающее действие на ГАМКергическую передачу и подавление кальциевого тока.

Фармакокинетика. При приеме внутрь фенобарбитал всасывается полностью, но довольно медленно; максимальная сывороточная концентрация достигается через несколько часов. На 40—60% фенобарбитал связывается с белками плазмы; он также активно связывается с белками тканей, в том числе головного мозга. Около четверти принятой дозы выводится в неизмененном виде с мочой (экскреция зависит от pH), остальная часть метаболизируется в печени с участием цитохрома Р450 (в основном изофермента ИС9, но в небольшой степени также изоферментов IIC19 и 1IE1). Фенобарбитал индуцирует глюкуронил-трансферазы, а также изоферменты подсемейств ПС и IIIA цитохрома Р450 и, следовательно, ускоряет распад препаратов, в метаболизме которых участвуют эти ферменты. Это относится, в частности, к пероральным контрацептивам, за метаболизм которых отвечает изофермент IIIA4.

Побочные эффекты. Самый частый побочный эффект — сонливость. В начале лечения она возникает у всех больных, но со временем развивается толерантность. При передозировке появляются нистагм и атаксия. У детей фенобарбитал может вызвать возбуждение и гиперактивность, у пожилых — беспокойство и спутанность сознания. У 1—2% больных возникает скарлатиноподобная или кореподобная сыпь, иногда наряду с другими аллергическими реакциями; редкое осложнение — эритродермия. У новорожденных, чьи матери принимали фенобарбитал вовремя беременности, возможна гипопротромбинемия с кровоточивостью; эффективное средство лечения и профилактики — витамин К. Длительный прием фенобарбитала, как и фенитоина, может осложниться мегалобластной анемией (лечение — фолиевая кислота) и остеомаляцией (лечение — витамин D в больших дозах). Подробнее о побочных эффектах барбитуратов см. гл. 17. Сывороточная концентрация. При длительном лечении фенобарбиталом его сывороточная концентрация у взрослых составляет 10 мкг/мл, а у детей — 5—7 мкг/мл на каждый I,мг/кг/сут. Хотя четкой линейной зависимости между сывороточной концентрацией и клиническим эффектом нет, существуют рекомендуемые показатели: 10—35 мкг/мл для лечения эпилепсии; не менее 15 мкг/мл для профилактики фебрильных припадков.

Побочные эффекты зависят не только от сывороточной концентрации препарата, но и от степени толерантности. На фоне длительного лечения с постоянной сывороточной концентрацией фенобарбитала до 30 мкг/мл сонливости, атаксии и нистагма обычно нет, но в начале лечения или в период увеличения дозы они возможны даже при меньших сывороточных концентрациях (хотя за несколько дней проходят). При сывороточной концентрации выше 60 мкг/мл у больных, плохо переносящих фенобарбитал, возможны выраженные побочные эффекты.

Поскольку фенобарбитал может вызвать психические нарушения даже в отсутствие других побочных реакций, его не следует назначать в очень высоких дозах в качестве монотерапии, особенно детям. Сывороточная концентрация фенобарбитала может превышать 30—40 мкг/мл только при явной необходимости и при хорошей переносимости препарата.

Лекарственные взаимодействия. Взаимодействие фенобарбитала с другими препаратами прежде всего определяется влиянием на микросомапьные ферменты печени. Взаимодействие с фенитоином изложено выше. При сочетании фенобарбитала с вальпроевой кислотой его сывороточная концентрация может повышаться, достигая 140% исходной (см. ниже, «Вальпроевая кислота»).

Применение. Фенобарбитал эффективен при генерализованных тонико-клонических и при парциальных припадках. Благодаря действенности, удовлетворительной переносимости и дешевизне он сохраняет свою роль в лечении эпилепсии. Однако его Применение ограничивают такие побочные эффекты, как поведенческие расстройства у детей и сонливость.

Еще один препарат этой группы — метилфенобарбитал — деметилируется под действием микросомальных ферментов печени, и его действие при длительном лечении сводится к действию фенобарбитала; соответственно, у них сходны фармакологические свойства, побочные эффекты и показания.

Дезоксибарбитураты [ править | править код ]

Примидон [ править | править код ]

Этот препарат эффективен при парциальных и генерализованных тонико-клонических припадках.

Источник