триггерное усиление иммунной реакции что такое
Роль триггерного рецептора, экспрессируемого на миелоидных клетках, в активации врожденного иммунитета
Полный текст:
Аннотация
Об авторах
Список литературы
1. Гусев Е. Ю., Черешнев В. А., Юрченко Л. Н.
2. Козлов В. К., Винницкий Л. И.Дисфункция иммунной системы в патогенезе сепсиса. Общая реаниматология 2005; I (4): 65—76.
3. Устьянцева И. М., Хохлова О. И., Петухова О. В. и соавт.Некоторые аспекты формирования системного воспалительного ответа у больных в критическом состоянии. Общая реаниматология 2010; VI (1): 56—59.
4. Cinel I., Opal S. M.Molecular biology of inflammation and sepsis: a primer. Crit. Care Med. 2009; 37 (1): 291—30
5. Chen G.Y., Nunez G.Review. Sterile inflammation: sensing and reacting to damage. Nat. Rev. Immunol. 2010; 10 (12): 826—837.
6. Zhang Q, Raoof M., Chen Y. et al.Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury. Nature 2010; 464 (7285): 104—107.
7. Liu-Bryan R., Pritzker K., Firestein G. S., Terkeltaub R.TLR2 signaling in chondrocytes drives calcium pyrophosphate dehydrate and monosodium urate crystal-induced nitric oxide generation. J. Immunol. 2005; 174 (8): 5016—5023.
8. Park J. S., Gamboni-Robertson F., He Q. et al.High mobility group box 1 protein interacts with multiple Toll-like receptors. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006; 290 (3): C917—C924.
9. van Beijnum J. R., Buurman W. A., Griffioen A. W.Convergence and amplification of toll-like receptor (TLR) and receptor for advanced gly-cation end products (RAGE) signaling pathways via high mobility group B1 (HMGB1). Angiogenesis 2008; 11 (1): 91—9
10. Vogl T., Tenbrock K., Ludwig S. et al.Mrp8 and Mrp14 are endogenous activators of Toll-like receptor 4, promoting lethal, endotoxin-induced shock. Nat. Med. 2007; 13 (9): 1042—1049.
11. He R. L., Zhou J., Hanson C. Z. et al.Serum amyloid A induces G-CSF expression and neutrophilia via Toll-like receptor 2. Blood 2009; 113 (2): 429—437.
12. Sandri S., Rodriguez D., Gomes E. et al.Is serum amyloid A an endogenous TLR4 agonist? J. Leukoc. Biol. 2008; 83 (5): 1174—1180.
13. Arumugam T. V., Okun E., Tang S. et al.Toll-like receptors in ischemia-reperfusion injury. Shock 2009; 32 (1): 4—16.
14. Хаитов Р. М., Пащенко М. В., Пинегин Б. В.Роль паттернраспознаю-щих рецепторов во врожденном и адаптивном иммунитете. Иммунология 2009; 1: 66—76.
15. Busbridge N. J., Grossman A. B.Stress and the single cytokine: inter-leukin modulation of the pituitary-adrenal axis. Mol. Cell Endocrinol. 1991; 82 (2—3): C209—C214.
16. Molloy E. J.Triggering receptor expressed on myeloid cells (TREM) family and the application of its antagonists. Recent Pat. Antiinfect. Drug Discov. 2009; 4 (1): 51—56.
17. Klesney-Tait J, Colonna M.Uncovering the TREM-1-TLR connection. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2007; 293 (6): L1374—L1376.
18. Bouchon A., Dietrich J., Colonna M.Cutting edge: inflammatory responses can be triggered by TREM-1, a novel receptor expressed on neutrophils and monocytes. J. Immunol. 2000; 164 (10): 4991—4995.
19. Wong-Baeza I, Gonzdlez-Rolddn N., Ferat-Osorio E. et al.Triggering receptor expressed on myeloid cells (TREM-1) is regulated post-tran-scriptionally and its ligand is present in the sera of some septic patients. Clin. Exp. Immunol. 2006; 145 (3): 448—455.
20. Bouchon A., Facchetti F., Weigand M. A., Colonna M.TREM-1 amplifies inflammation and is a crucial mediator of septic shock. Nature 2001; 410 (6832): 1103—1107.
21. Colonna M., Facchetti F.TREM-1 (Triggering recept expressed on myeloid cells): A new player in acute inflammatory responses. J. Infect. Dis. 2003; 187 (Suppl 2): S397—S401.
22. Knapp S., Gibot S., de Vos A. et al.Cutting edge: expression patterns of surface and soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in human endotoxemia. J. Immunol. 2004; 173 (12): 7131—7134.
23. Gomez-Pina V., Soares-Schanoski A, Rodrfguez-Rojas A. et al.Metallopro-teinases shed TREM-1 ectodomain from lipopolysaccharide-stimulated human monocytes. J. Immunol. 2007; 179 (6): 4065—4073.
24. Gibot S., Kolopp-Sarda M. N., Bene M. C. et al.A soluble form of the triggering receptor expressed on myeloid cells-1 modulates the inflammatory response in murine sepsis. J. Exp. Med. 2004; 200 (11): 1419—1426.
25. Radsak M. P., Salih H. R., Rammensee H., Schild H.Triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in neutrophil inflammatory responses: differential regulation of activation and survival. J. Immunol. 2004; 172 (8): 4956—4963.
26. Bleharski J. R., Kiessler V., Buonsanti C. et al.A role for triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in host defense during the early-induced and adaptive phases of the immune response. J. Immunol. 2003; 170 (7): 3812—3818.
28. Murakami Y., Kohsaka H., Kitasato H., Akahoshi T.Lipopolysaccharide-induced up-regulation of triggering receptor expressed on myeloid cells-1 expression on macrophages is regulated by endogenous prostaglandin E2. J. Immunol. 2007; 178 (2): 1144—1150.
29. Marnett L. J., Rowlinson S. W., Goodwin D. C. et al.Arachidonic acid oxygenation by COX-1 and COX-2: mechanisms of catalysis and inhibition. J. Biol. Chem. 1999; 274 (33): 22903—22906.
30. Lopez-Urrutia L., Alonso A., Bayon Y. et al.Brucella lipopolysaccharides induce cyclooxygenase-2 expression in monocytic cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001; 289 (2): 372—375.
31. Anderson F. L., Jubiz W., Tsagaris T. J., Kuida H.Endotoxin-induced prostaglandin E and F release in dogs. Am. J. Physiol. 1975; 228 (2): 410—414.
32. Henderson R. M., Edwardson J. M., Geisse N. A., Saslowsky D. E.Lipid rafts: feeling is believing. News Physiol. Sci. 2004; 19: 39.
33. Dykstra M., Cherukuri A., Sohn H. W. et al.Location is everything: lipid rafts and immune cell signaling. Annu. Rev. Immunol. 2003; 21: 457—481.
34. Fortin C. F., Lesur O., Fulop T.Jr.Effects of TREM-1 activation in human neutrophils: activation of signaling pathways, recruitment into lipid rafts and association with TLR4. Int. Immunol. 2006; 19 (1): 41—50.
35. Hamerman J. A., Tchao N. K., Lowell C. A., Lanier L. L.Enhanced Tolllike receptor responses in the absence of signaling adaptor DAP12. Nat. Immunol. 2005; 6 (6): 579—586.
36. Tessarz A. S., Weiler S., Zanzinger K. et al.Non-T cell activation linker (NTAL) negatively regulates TREM-1/DAP12-induced inflammatory cytokine production in myeloid cells. J. Immunol. 2007; 178 (4): 1991—1999.
37. Gibot S., Massin F., Alauzet C. et al.Effects of the TREM-1 pathway modulation during mesenteric ischemia-reperfusion in rats. Crit. Care Med. 2008; 36 (2): 504—510.
38. Gibot S., Massin F., Marcou M. et al.TREM-1 promotes survival during septic shock in mice. Eur. J. Immunol. 2007; 37 (2): 456—466.
39. Gonzalez-Roldan N., Ferat-Osorio E., Aduna-Vicente R. et al.Expression of triggering receptor on myeloid cell 1 and histocompatibility complex molecules in sepsis and major abdominal surgery. World J. Gastroenterol. 2005; 11 (47): 7473—7479.
40. Adib-Conquy M., Monchi M., Goulenok C. et al.Increased plasma levels of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells 1 and procalci-tonin after cardiac surgery and cardiac arrest without infection. Shock 2007; 28 (4): 406—410.
41. Grigoryev E., Golovkin A., Matveeva V. et al.Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells (sTREM-1) as a marker of noninfectious systemic inflammatory response syndrome (SIRS). ISICEM 2011; Category 1: Cardiovascular — other, Category 2: Sepsis — biomarkers, A21.
42. Radsak M. P., Taube C., Haselmayer P. et al.Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells 1 is released in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. Clin. Dev. Immunol. 2007; 2007: 52040.
43. Ferat-Osorio E., Wong-Baeza I., Esquivel-Callejas N. et al.Triggering receptor expressed on myeloid cells-1 expression on monocytes is associated with inflammation but not with infection in acute pancreatitis. Crit. Care 2009; 13 (3): R69.
44. Murakami Y., Kohsaka H.Triggering receptor expressed on myeloid cells-1 as an inflammation amplifier. 2009; 32 (4): 242—248.
Для цитирования:
For citation:
Интервью с иммунологом: ответы на вопросы о вакцинации
Интервью с иммунологом: ответы на вопросы о вакцинации
Дорогие друзья, сегодня в нашей рубрике «Интервью с врачом» необычный гость. Наш директор, врач-генетик и к.м.н. Макеева Оксана Алексеевна побеседовала с Еленой Георгиевной Чуриной — д.м.н., профессором, врачом иммунологом-аллергологом. Тема — очень актуальная, будет посвящена вакцинации от новой коронавирусной инфекции.
О. А.: Елена Георгиевна, давайте сразу начнем с главного вопроса. Расскажите, пожалуйста, всех ли можно прививать, какие противопоказания, какие осложнения?
Е. Г.: Всех прививать, конечно, нельзя. Абсолютные противопоказания для вакцинации — беременность, аутоиммунные заболевания, онкологические заболевания, аллергические заболевания в стадии обострения, любые анафилактические реакции в анамнезе. Есть еще много относительных противопоказаний, в этом случае вопрос решается лечащим врачом пациента.
Вакцинация, которая сейчас активно предлагается и реализуется — в действительности продолжение третьей фазы испытаний — клинических исследований. Клинические исследования — это очень длительная и важная стадия и основными ее целями являются: получение объективных и полных данных о безопасности и эффективности вакцины, выявление побочных эффектов, в том числе отдаленных последствий, оценка соотношения риска и пользы при использовании изучаемой вакцины. И этот цикл обычно длится в течение 3-5 лет! Недавно появилась информация о тромбоэмболических осложнениях, в том числе развитии инсультов у людей после вакцинирования вакциной Astra Zeneca в ряде стран Европы. Напомню, что эта вакцина, по аналогии с вакциной Спутник V, также разработана на аденовирусной платформе.
Таким образом, вакцина Спутник V не прошла развернутую и полномасштабную третью фазу и поступила в гражданский оборот преждевременно, с ускоренной досрочной регистрацией и с мотивацией активной вакцинации населения, для создания коллективного иммунитета и защиты от вируса. На самом деле, все намного сложнее. Вакцинация никогда не защитит от проникновения вируса в организм. Она нужна для того, чтобы избежать тяжелого течения инфекции и фатальных осложнений. Антитела какое-то время находятся в кровотоке и, если они нейтрализующие, то могут связать определенные белки вируса, например, S-белок коронавируса. Но эта защита сработает только тогда, когда вирус минует первую линию защиты на слизистой ротоглотки и попадет в кровоток. У абсолютного большинства пациентов вся динамика ОРВИ, от проникновения вируса в организм до выздоровления разворачивается в верхних дыхательных путях.
О. А.: Давайте разграничим базовую вакцинацию ребенка по национальному календарю и вакцинацию взрослого населения от респираторных вирусных инфекций, то есть от гриппа и вот сейчас, от COVID-19.
Е. Г.: Особенности иммунного реагирования у каждого человека отличаются, в этом отношении мы все уникальны. С чего начинается иммунный ответ? Вирус внедряется в организм и сразу садится на слизистую оболочку носоглотки и ротоглотки — входные ворота для инфекции. Активируется врожденный иммунитет, его ключевые клетки — макрофаги — и сразу запускается воспаление. Для чего мы делаем прививку? Для того, чтобы в крови образовался пул протективных антител, которые будут блокировать вирусные белки и не давать вирусу размножаться и поражать другие клетки, уже в нижних отделах респираторного тракта. Они сработают только тогда, когда наступит генерализация инфекции, а не в первые 5-7 дней, когда весь процесс происходит на слизистых верхних дыхательных путей, для этого нужны эффективные механизмы местной защиты — секреторный IgА, макрофаги, местные Т-киллерные клетки и антимикробные белки. Таким образом, вакцина не защитит от заражения, она защитит от возможных осложнений, и только при условии выработки именно нейтрализующих антител к S-протеину.
Что касается вакцинации детей от особо опасных инфекций в соответствии с национальным календарем профилактических прививок, то здесь совсем другие механизмы реализации иммунного ответа на инфекцию изначально. Эти инфекции имеют раннюю и стойкую стадию вирусемии — присутствия вируса в крови и длительный инкубационный период, в отличие от респираторных вирусов. И после такой вакцинации формируется стойкий пожизненный иммунитет, образуются Т- и В-клетки памяти, которые всю жизнь живут вместе с нами.
О. А.: Чем отличается иммунитет после болезни, естественный, от искусственного иммунитета, достигаемого в ходе вакцинации? В первом случае слизистые защищены, а во втором нет?
Е. Г.: Не совсем так. Слизистые оболочки в полной мере никогда не могут быть защищены. Естественный или врожденный иммунитет — очень мощный и всеобъемлющий, основная масса живых существ на земле прекрасно обходится только врожденными механизмами. Высоко специфический адаптивный иммунитет — более позднее эволюционное приобретение млекопитающих, он связан с уникальной, избирательной специфичностью антигенраспознающих рецепторов на Т- и В-лимфоцитах. Если произошло хотя бы незначительное изменение генома у микроба, то иммунный ответ снова будет развиваться как в первый раз. А все респираторные вирусы, как правило, РНК-содержащие и очень быстро мутирующие. Вы уже читали про разные мутации COVID-19? Итальянская, бразильская, британская и т.д. мутации, и их будет очень много. У коронавируса есть пока несколько мутаций, но он высокомутирующий, и на каждую геномную последовательность будет разная специфичность рецепторов лимфоцитов. И что, против каждого штамма прививаться? Поэтому, довольно проблематично создать эффективную вакцину от любых респираторных вирусов.
Когда у человека уже реализовался естественный иммунный ответ на определенный вирус, даже если не было клинических признаков болезни, то выработались самые разнообразные защитные факторы, и это не только антитела! Неправильно оценивать противовирусный иммунный ответ, как антительный или гуморальный. Противовирусный ответ — это, прежде всего, Т-клеточный иммунный ответ, первая линия защиты на слизистых, макрофаги, многочисленные антимикробные белки, контактные взаимодействия между клетками, реакции, которые определяют дальнейший сценарий иммунного ответа в целом. Хорошо, если есть антитела, но они не смогут полностью защитить организм, и наоборот, если их нет — это вовсе не значит, что мы без защиты от коронавируса.
О. А.: Если мы вводим вакцину подкожно, то это только стимуляция антительного ответа и другого иммунитета не будет?
Е. Г.: Нет, разовьются разные иммунные ответы. Антиген в структуре вакцины попал в циркуляцию, необходимые процессы формирования Т-клеточного ответа обязательно будут запущены. Но абсолютно экстраполировать эту ситуацию на естественное проникновение вируса через слизистые верхних дыхательных путей нельзя. Почему мы постоянно говорим о том, что очень много «бессимптомных больных» и пациентов с легким течением инфекции? Да, как раз потому, что наши уникальные механизмы внутренней иммунной защиты срабатывают вовремя и блокируют размножение вируса. С вакциной немного другая ситуация — мы вводим в организм антиген в структуре аденовируса (Спутник V) и не можем точно утверждать, по какому механизму пойдет иммунный ответ. Если антитела уже есть, то могут возникнуть очень тяжелые побочные реакции, например, антителозависимое усиление инфекции (АЗУИ).
О. А.: Это реакция организма на вакцинацию или реакция на повторное инфицирование, когда в организме уже есть антитела, и произошло столкновение с вирусом?
Е. Г.: Может быть и та, и другая ситуация. Если человек переболел бессимптомно, хотя мне очень не нравится эта странная формулировка «бессимптомный больной», то есть просто он встретился где-то с вирусом, и у него уже есть активный защитный иммунитет, клетки памяти и антитела. При введении вакцины в этом случае возможно очень острое течение болезни, с осложнениями. Я бы рекомендовала обязательно провести исследование на наличие всех видов антител к COVID-19, прежде чем принять решение о вакцинации. АЗУИ возникает потому, что сразу образуется иммунный комплекс: антитела, которые уже есть в организме, плюс вирус и белки системы комплемента, запускается острое воспаление. Если много антител, то эти комплексы будет поглощаться клетками макрофагами, взаимодействовать с определенными рецепторами, но, вместо того, чтобы разрушиться и погибнуть, вирус продолжит размножаться в макрофагах. И в этой ситуации возможно развитие цитокинового шторма. Поэтому тем, кто уже переболел, я бы не рекомендовала вакцинироваться.
О. А.: Расскажите, пожалуйста, у всех ли после перенесенной коронавирусной инфекции появляются антитела? Можно ли переболеть и не иметь антител?
Е. Г.: Антитела всегда будут изначально, но их может быть мало, и, спустя какое-то время, они просто не будут фиксироваться методом иммуноферментного анализа, иначе говоря, останутся следовые количества антител. И в этом есть важный биологический смысл, что антитела подвергаются быстрой деградации. Это механизм иммунорегуляции, направленный на то, чтобы предотвратить потенциальные аутоиммунные процессы. Ничего хорошего нет в постоянной циркуляции по организму каких-либо антител, это канонические положения иммунологии, в любом учебнике их можно прочесть.
Кроме того, как правило, нет корреляции между клиническим течением заболевания и титром антител в крови при любых вирусных инфекциях. В моей практике есть пациенты с рецидивирующей герпетической инфекцией, но при этом с очень низким количеством антител к вирусам герпеса.
Установление клинического диагноза — это, в первую очередь — клиническое мышление врача. А сегодня мы наблюдаем такую картину, когда вся диагностика сводится лабораторным и инструментальным методам. Например, КТ. Удивляет, с какой легкостью назначается это серьезное, очень высокое по лучевой нагрузке обследование. И что мы видим? Например, 90% поражения легких по КТ? Это просто картина матового стекла, пневмонит, системное воспаление мелких сосудов и отек, это не поражение именно альвеол, если бы так было, то человек бы уже не жил. Мы должны ориентироваться на объективный статус и общее состояние пациента, на его настроение, самочувствие, активность. Если у человека все хорошо, и он прекрасно себя чувствует, а КТ показывает, например, 30% поражения легких, при этом ему все равно в ряде случаев рекомендовали срочную госпитализацию, в результате практически здоровый человек заболевал внутрибольничной бактериальной пневмонией, и все заканчивалось фатально.
О. А.: Чтобы возник цитокиновый шторм, человек должен одномоментно получить большое количество частиц коронавируса?
Е. Г.: Большое количество вирусных частиц, примерно 1000, надо получить для того, чтобы заболеть ковидом. Цитокиновый шторм развивается при синдроме активации макрофагов — самых главных клеток врожденного иммунитета, и это не такое частое осложнение, но его можно спровоцировать применением интерферонов и таких препаратов, как кагоцел и ингавирин. Что происходило год назад, с самого начала эпидемии? На первом этапе даже бессимптомных пациентов только с положительным ПЦР-тестом на коронавирус везли в госпитали, все лежали вместе. Таким образом формировались очаги инфекции внутри больниц, возрастала в геометрической прогрессии антигенная нагрузка на иммунную систему пациентов, а самое страшное — присоединялась внутрибольничная бактериальная суперинфекция, резистентная ко всем антибиотикам, которые на сегодня существуют.
Когда я увидела первые протоколы лечения COVID-19, то поняла, что, насколько это возможно, буду ограждать людей от госпитализации. Несколько видов антибиотиков, противомалярийные препараты и лекарства от ВИЧ-инфекции — от побочных эффектов такого лечения может умереть даже здоровый и молодой человек.
О. А.: Если человек получил небольшую долю коронавируса, то он легче справится с ней, чем если одномоментно получать много?
Е. Г.: Да, конечно. Когда вирусных частиц немного, скорее всего, вообще не будет никаких проявлений инфекции, гораздо опаснее высокая вирусная нагрузка.
О. А.: Полезно ли получить и пережить эту маленькую дозу?
Е. Г.: Очень полезно! Микробиота каждого человека уникальна, и чем она более разнообразна, тем лучше. Компоненты микробиома производят физиологическую микровакцинацию, постоянно стимулируют клетки врожденного иммунитета, держат их на низком старте для того, чтобы иммунитет оперативно сработал при необходимости. Нужно обязательно контактировать с антигенами. Дети, которые не посещают детский сад, все равно переболеют основными вирусными инфекциями, но уже в школе, пока не наработают адаптивный иммунный ответ.
О. А.: В гигиенической теории про вакцинацию так и говорят — она дает возможность иммунитету поработать. Это не так?
Е. Г.: Нет, это искусственная тренировка. Гигиеническая теория привела к резкому росту аллергических и аутоиммунных заболеваний! Невозможно вакцинацией воспроизвести все механизмы естественного иммунного ответа. Препараты микробных продуктов или аутовакцины в этом аспекте работают намного лучше — это вакцинация на уровне местного иммунитета. Таким способом мы помогаем клеткам иммунной системы активироваться, принимая лизаты бактерий. Может быть даже высокая температура, но это всегда хорошо, потому что, например, у часто болеющих людей хроническое воспаление протекает без температуры и затягивается, так как активного иммунного ответа нет.
О. А.: Итак, мы за базовую вакцинацию ребенка по национальному календарю, но против не до конца неизученной вакцины от респираторного вируса?
Е. Г.: Конечно. Мой ребенок — вакцинирован полностью от опасных инфекций по календарю, и даже дополнительно я его провакцинировала от менингококковой инфекции. Вакцинируем обязательно, потому что, как минимум, по туберкулезу у нас по-прежнему, не очень хорошая ситуация. Но когда мы говорим о массовой ежегодной вакцинации взрослого населения от ОРВИ, особенно о людях в возрасте 40+, с повышенными рисками аутоиммунных, сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний, с уже накопленными соматическими мутациями в клетках, нужно быть крайне осторожными. Людей, работающих в группах профессионального риска, возможно, и надо провакцинировать, но только после тщательного сбора анамнеза и обследования.
Что такое антитело-зависимое усиление инфекций
Колесниченко Ю.Ю., врач УЗД, www.uzgraph.ru
Основные моменты:
— На сегодняшний день известны пять механизмов антитело-зависимого усиления (АЗУ), причем наиболее частый эффект связан с FcγR;
— АЗУ было обнаружено как при коронавирусе тяжелого острого респираторного синдрома, так и при коронавирусе ближневосточного респираторного синдрома, но механизм не совсем ясен, разные исследования привели к разным мнениям;
— В самых последних исследованиях передачи инфекции в плазме крови выздоравливающих и применения инактивированной вакцины не сообщалось ни о каких случаях АЗУ.
Кратко
АЗУ существует у нескольких видов вирусов. Это отрицательно влияет на терапию антителами при вирусной инфекции. Этот эффект был впервые обнаружен у вируса денге и с тех пор описан также для коронавируса. На сегодняшний день быстрое распространение недавно возникшего коронавируса, тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2), вызывающего коронавирусное заболевание 2019 года (COVID-19), затронуло более 3,8 миллиона человек по всему миру. Новый коронавирус представляет собой серьезную проблему и вызвал волну паники. В этом обзоре суммированы АЗУ вируса денге и двух видов коронавируса. Сообщается о возможных решениях проблемы. Авторы публикации также предполагают, что АЗУ может существовать при SARS-CoV-2.
Вступление
Механизмы антитело-зависимого усиления
До сих пор исследования предполагали, что существует пять механизмов, лежащих в основе АЗУ, и что различные вирусы работают по разным механизмам и не обязательно поддерживаются одним механизмом.
Первый механизм АЗУ зависит от FcR. FcR в основном распределяются на иммунных клетках и представляют собой рецепторы, нацеленные на участки Fc на антителах (Dustin, 2016). В этом FcR-опосредованном АЗУ вирусный поверхностный белок объединяется с антителом с образованием комплекса вирус-антитело. Комплекс усиливает вирусную адгезию за счет взаимодействия части Fc на антителе и его рецептора на поверхности определенных клеток. Этот механизм был обнаружен у вируса Западного Нила, вируса денге и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Среди них денге является заболеванием, на которое чаще всего влияет АЗУ (de Alwis et al., 2020). Это одно из заболеваний, у которых наблюдаются самые ранние АЗУ (Dustin, 2016), а также самая быстрорастущая глобальная эпидемия.
Денге, как правило, является самоизлечивающимся заболеванием; однако повторная инфекция вирусом денге может протекать как более тяжелое заболевание. Существует четыре серотипа вируса денге: DENV1, DENV2, DENV3 и DENV4. Между четырьмя серотипами отсутствует перекрестная иммунная защита, что означает, что антитела, индуцированные одним серотипом, не действуют на другие. Когда дело доходит до повторной инфекции, если человек инфицирован вирусом того же серотипа, полученные ранее антитела могут быстро нейтрализовать вирус. Однако, если человек инфицирован вирусом другого серотипа, эти антитела не только не смогут нейтрализовать вирус, но даже могут способствовать проникновению вируса через участки Fc антитела и увеличивать виремию in vivo. Это было подтверждено исследованиями с использованием DENV-4 и DENV-2 для последовательного заражения Macaca mulatta (макак-резус). При АЗУ вируса денге после присоединения поверхностных белков вируса к антителам участки Fc на антителах связываются с клетками, несущими FcγR. Затем комплексы вирус-антитело собираются на поверхности клетки с помощью FcγRIIA, тем самым способствуя проникновению вируса и повышая инфекционность. Во время этого процесса также происходит подавление антивирусных генов. Взаимодействие между клеткой-хозяином и вирусом во время репликации вируса помогает вирусу избежать противовирусного и иммунного ответа хозяина (Morrone and Lok, 2019). Моноциты и Т-лимфоциты чрезмерно активированы и секретируют больше цитокинов, что приводит к увеличению проницаемости сосудов и запускает геморрагическую лихорадку денге и синдром шока денге. Тем не менее, не все вторичные инфекции, вызванные вирусом денге, подвержены риску АЗУ (Wilder-Smith et al., 2019); соотношение антител к вирусу определяет, происходит ли это.
Только при титре, при котором ингибируется опосредованное FcγR проникновение вируса, изогенный серотип вируса денге может быть нейтрализован антителами. Кроме того, модификация связывающей области FcγR на участке Fc антитела устраняет его способность связываться с FcγR на клетках без изменения периода его полужизни, и это может эффективно снизить вирусную нагрузку и улучшить выживаемость. Также было показано, что перекрестное связывание FcγRIIB ингибирует АЗУ при инфицировании вирусом денге (Chan et al., 2011).
Второй механизм АЗУ зависит от C3. Комплемент C3 активируется классическим путем посредством связывания антитела с вирусным поверхностным белком, после чего взаимодействие между комплементом C3 и соответствующим рецептором усиливает вирусную адгезию в форме комплекса вирус-антитело-комплемент. Рецептор комплемента имеет более широкое распространение, чем FcR, включая иммунные клетки, фолликулярные дендритные клетки и гладкомышечные клетки (Dustin, 2016). В этом типе АЗУ молекулы C1q как часть комплемента C1 работают вместе с проферментом сериновой протеазы, C1r и C1s. Это зависит от ионов кальция. Затем, когда C1q связывается с антителом или комплексом антител, C1r и C1s отходят от C1q в результате индукции ингибитора C1 в плазме крови. Затем C1s расщепляет комплемент C2 и C4, позволяя C1q активировать комбинацию между удаленным эффекторным комплементом C3 и его рецепторами на клетках. Таким образом вирусы связываются с рецепторами комплемента. Этот механизм лежит в основе АЗУ как у вируса Западного Нила, так и у ВИЧ.
Третий механизм АЗУ зависит от C1q. Комплексы вирус-антитело объединяются с помощью C1q, способствуя слиянию между вирусной капсулой и клеточной мембраной посредством отложения комбинации C1q и его рецептора (von Kietzell et al., 2014). Тесное связывание двух или более мономерных антител IgG и специфических эпитопов позволяет C1q связываться с участками Fc антитела, что вызывает образование комплекса вирус-антитело-C1q. Комплекс связывается с рецептором C1q на клетках, инициирует внутриклеточный сигнальный путь, а затем способствует связыванию вируса и его специфического рецептора, а также эндоцитозу клеток-мишеней. В некоторых случаях C1q напрямую связывается с gp41, одним из гликопротеинов на внешней мембране вируса во время ВИЧ-инфекции. Рецепторы C1q обнаружены не только на воспалительных моноцитах / макрофагах, но также распределены на многих различных типах клеток, включая нейтрофилы, В-клетки, фибробласты, гладкомышечные клетки и эндотелиальные клетки. Следовательно, этот опосредованный C1q АЗУ объясняет, почему противовирусная сыворотка на ранних стадиях может усиливать инфекцию в немоноцитах. Этот механизм также используется вирусом Эбола.
АЗУ при коронавирусе
АЗУ и его механизмы при коронавирусной инфекции
Согласно предыдущим исследованиям человеческих коронавирусов SARS-CoV и MERS-CoV, механизмы АЗУ отличаются от таковых у вируса денге, который более тесно связан с существованием различных подтипов штамма вируса. Оба вида коронавируса человека проникают в клетки с помощью FcR. SARS-CoV вызывает усиленное повреждение легких, вызывая гипериммунитет за счет взаимодействия антител и FcR, что изменяет функции макрофагов (Liu et al., 2019). Что касается MERS-CoV, это способствует проникновению вируса за счет индукции связывания между антителами и FcR, что аналогично традиционному пути проникновения вируса (Wan et al., 2020). В противном случае эти процессы в двух коронавирусах связаны с титрами и составом антител.
АЗУ при тяжелом остром респираторном синдроме
SARS-CoV проникает в клетки-хозяева, узнавая и связываясь со своим вирусным рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) классическим путем, в то время как антитела нейтрализуют вирусы, блокируя взаимодействие вирусных шиповых белков и АПФ2. Этот блок был подтвержден в типе человеческих антител, извлеченных из библиотеки антител неиммунных людей в начале 2004 г. (Sui et al., 2004). Затем в 2007 году Yiu Wing Kam et al. исследовали, могут ли антитела против вирусного спайкового белка SARS-CoV индуцировать проникновение вируса в FcR-несущие клетки и вызывать АЗУ (Kam et al., 2007). Результаты показали, что эти антитела увеличивают аффинность SARS-CoV к клеткам, несущим FcγRII. Это увеличение опосредуется Fc-частью антитела против спайков и FcγRII на клетках, в то время как АПФ2 не требуется в этом процессе. Более позднее исследование Jaume et al. в 2014 году показало, что антитело против вирусного шипового белка SARS-CoV усиливает инфекцию в отношении моноцитов и лимфоцитов, оба из которых не экспрессируют вирусные рецепторы (Yip et al., 2014). Это соответствовало результатам команды Yiu Wing Kam. В том же году исследования, проведенные командой Chen and Huang, показали, что АЗУ в основном вызывается разбавленными антителами против белков-шипов, а не нуклеокапсидных белков (Wang et al., 2014). Эти исследования также продемонстрировали, что антитела против спайков вызывают АЗУ во время инфекции SARS-CoV, и этот эффект в основном работает в иммунных клетках. В 2018 году макака-резус использовалась в качестве модели на животных для изучения взаимосвязи между АЗУ и титром антител, индуцированным вакциной. Результаты показали, что вакцины, которые вызывают низкие титры антител, могут не вызывать АЗУ после заражения SARS-CoV (Luo et al., 2018), тогда как сильно разбавленная сыворотка может, в свою очередь, способствовать инфекционности вируса.
Вплоть до 2019 года механизм АЗУ при SARS-CoV оставался неясным. Затем Chen et al. подробно изучили механизм действия, вызванного вирусным спайком SARS-CoV, используя китайскую обезьяну-резус в качестве модели на животных. Эта команда разработала первую вакцину против SARS в 2005 году, которая кодирует полный вирусный спайк SARS-CoV в модифицированном аттенуированном векторе поксвируса. В 2019 году было проведено исследование для изучения вакцины. Было обнаружено, что он индуцирует выработку большого количества нейтрализующих антител (S-IgG) вскоре после инъекции. Хотя эти антитела могут эффективно снижать вирусную нагрузку в верхних дыхательных путях, они также усиливают повреждение легких. Обнаружена положительная корреляция между количеством нейтрализующих антител в сыворотке и степенью патологического повреждения легких. Дальнейшие исследования показали, что вирус проникает в макрофаги с помощью FcR во время АЗУ (Liu et al., 2019).
Применение блокатора FcR эффективно подавляет секрецию провоспалительных факторов. Сравнение патологического повреждения и концентрации нейтрализующих антител в сыворотке между умершими и выздоровевшими пациентами привело к выводам, согласующимся с выводами, полученными на животных моделях (Liu et al., 2019). Однако результаты Jaume et al. в 2016 году отличаются; они предположили, что воспалительный ответ в макрофагах слегка изменяется во время АЗУ SARS-CoV (Yip et al., 2016). Эти исследования подтвердили наличие эффекта у вируса и предоставили идеи для устранения негативных последствий АЗУ во время лечения вирусной инфекции.
АЗУ при ближневосточном респираторном синдроме
Белок-шип, закрепленный на цитомембране, вызывает проникновение коронавируса в клетки-хозяева. Эктообласть спайкового белка состоит из рецепторсвязывающей субъединицы S1, места расщепления S1 / S2 и слитой с мембраной субъединицы S2. Рецептор-связывающие области на каждой субъединице S1 индуцируют распознавание рецептора, в то время как субъединица S2 обладает местом расщепления S2′, который позволяет ее гидрофобной аминокислоте вставляться в клетки и опосредует слияние вирусной оболочки и клеточной мембраны. Вирусным рецептором MERS-CoV на клетках является дипептидилпептидаза 4 (DPP4). Во время упаковки вируса MERS-CoV спайковый белок расщепляется. Субъединица S1 в белке-шипе связывается с DPP4 и стабилизирует место связывания рецептора, что способствует конформационному изменению белка-шипа. Последовательное расщепление мест ферментативного расщепления S1 / S2 и S2′ протеазой хозяина приведет к удалению субъединицы S1 и изменению конформации субъединицы S2, что постепенно вызывает слияние мембран вируса и клеток-хозяев. Нейтрализующее моноклональное антитело, которое специфически действует против места связывания рецептора на белке вирусного шипа MERS-CoV (Mersmab1), может блокировать классическую вирусную инвазию, оспаривая место связывания вирусного шипа против DPP4 (Du et al., 2014).
MERS-CoV был впервые обнаружен в 2012 году, поэтому до сих пор не проводилось много исследований АЗУ MERS-CoV. Макака-резус была первой животной моделью, принятой для разработки вакцины MERS-CoV. Исследования Tseng et al. в 2016 году впервые сообщили, что инактивированная вакцина MERS может привести к гиперчувствительной патологии легких, аналогичной таковой при SARS. Хотя вакцина вызвала выработку нейтрализующих антител, а также уменьшила количество вирусов в легких, она вызвала усиление мононуклеарной инфильтрации. Увеличение количества эозинофильных гранулоцитов способствует секреции интерлейкинов IL-5 и IL-13. Это произошло только при посредничестве инактивированной вакцины. Таким образом, причиной АЗУ во время лечения вакциной могут быть вирусные компоненты или контаминанты. Еще одним важным подтверждением АЗУ при MERS-CoV является обнаружение того, что воспалительная реакция, вызванная вирусом, усугубляет симптомы (Prescott et al., 2018). Только в 2020 году исследователи впервые всесторонне раскрыли механизм АЗУ MERS-CoV in vitro. Только Mersmab1 с полной структурой может индуцировать непрямое взаимодействие между вирусным спайковым белком и FcR на клетках. Это помогает вирусу проникать в клетки, несущие FcR, в то же время ингибируя его проникновение в клетки, экспрессирующие DPP4, тогда как остаточная часть Fc антитела индуцирует проникновение вируса в клетки, экспрессирующие DPP4. Поступление вируса при АЗУ, аналогичное таковому при классическом пути, также было продемонстрировано в MERS-CoV. Оба пути проникновения вируса индуцируются посредством воздействия на сайт S2′ после конформационного изменения вирусного шипового белка (Wan et al., 2020).
Более того, доза антитела по-разному влияет на два типа проникновения вируса MERS-CoV, упомянутые выше. С увеличением дозы Mersmab1 меньшее количество вирусных частиц проникает в клетки, экспрессирующие DPP4, в то время как количество вируса, проникающего в клетки, несущие FcR, сначала увеличивается, а затем уменьшается. Исследователи дали разумное объяснение этому результату. Хотя антитело индуцирует непрямое взаимодействие между вирусным спайковым белком и FcR в низкой дозе, после достижения определенной концентрации оно блокирует FcR перед связыванием с вирусными спайковыми белками, тем самым блокируя непрямое взаимодействие (Wan et al., 2020). Следовательно, высокие дозы антител могут помочь снизить риск, связанный с АЗУ во время использования антител. Другие факторы, определяющие используемую дозу антитела, включают уровень экспрессии DPP4 и FcR в конкретных тканях. Также важно сродство между антителами и FcR.
Слияние мембран во время вторжения коронавируса требует активации протеазы хозяина, особенно лизосомальных протеаз. Было обнаружено, что несколько типов ингибиторов протеазы влияют на проникновение как DPP4, так и Mersmab1-зависимого вируса MERS в ходе исследования влияния ингибиторов пропротеинвертазы. Эти ингибиторы способствуют проникновению вируса в клетки, несущие DPP4, в отсутствие Mersmab1, тогда как они способствуют проникновению вируса в клетки, несущие FcR (Wan et al., 2020). Все эти исследования дали хорошие рекомендации по предотвращению АЗУ во время лечения инфекции MERS-CoV.
АЗУ может существовать в SARS-CoV-2
В этом году появился новый коронавирус SARS-CoV-2 2019 года, который стал причиной большого числа смертей. Самые последние результаты секвенирования показали, что SARS-CoV-2 имеет сходную последовательность генома на 79,5% с SARS-CoV, и вирусным рецептором для обоих является АПФ2. Команда из Техасского университета обнаружила, что SARS-CoV-2 имеет сродство к рецептору АПФ2 в 10–20 раз больше, чем SARS-CoV (Wrapp et al., 2020), что объясняет, почему у него более высокое базовое репродуктивное число. Эти результаты также указывают на патогенное сходство между двумя вирусами.
Исследования SARS-CoV подчеркнули сложность роли антител в патогенезе высокопатогенных коронавирусов (Fleming and Raabe, 2020). Вскоре после объявления вспышки COVID-19 была отмечена неоднородность тяжелых случаев в провинции Хубэй, Китай и в других регионах, и это было связано с АЗУ. Прежде чем вакцина или специфическая терапия станут доступны, плазмотерапия выздоравливающих считается полезным инструментом для исследований. Золотые сирийские хомяки считаются хорошей моделью для изучения SARS-CoV-2, поскольку они могут постоянно заражаться этим вирусом (Chan et al., 2020). Zhiwei Chen et al. использовали эту модель для исследований, и в недавнем интервью они сообщили, что в своем последнем исследовании плазмы выздоравливающих и передачи SARS-CoV-2 антитела не играли роли в патологическом повреждении легких (Li, 2020). Однако хомяки и люди в конце концов принадлежат к разным видам, поэтому результаты могут сильно отличаться между ними.
Последняя публикация о передаче крови через выздоравливающий организм человека показала удовлетворительные результаты без какого-либо ухудшения симптомов; однако были вовлечены только 10 взрослых с тяжелым заболеванием (Duan et al., 2020). В последнем исследовании, опубликованном 6 мая 2020 года, была протестирована очищенная инактивированная вакцина от вируса SARS-CoV-2. Хотя считается, что вакцины с инактивированным вирусом имеют АЗУ, результаты этого новейшего исследования, проведенного на мышах, крысах и нечеловеческих приматах, показали хорошую нейтрализацию 10 репрезентативных штаммов без АЗУ (Gao et al., 2020). Тем не менее, об использовании вакцины у людей еще не сообщалось в исследовательской работе, поэтому вопрос о том, будет ли SARS-CoV-2 вызывать АЗУ у пациентов, все еще требует дополнительной проверки. Как заявил Jiang (который внес свой вклад в вакцины и лечение коронавирусов), тестирование безопасности имеет наибольшее значение во время контратаки против нового коронавируса (Jiang, 2020).
Чтобы лучше выявить механизм SARS-CoV-2 и предоставить новые диагностические инструменты, следует рассмотреть подход «Единое здоровье» (Tilocca et al., 2020a). Мы должны работать на местном, региональном, национальном и глобальном уровнях с целью достижения оптимальных результатов в отношении здоровья, признавая при этом взаимосвязь между людьми, животными, растениями и их общей окружающей средой. Иммуноинформатический подход будет играть большую роль. Сравнивая последовательность белка шипа или белка оболочки, двух белков с высокой иммуногенностью и многофункциональными свойствами, на уровне эпитопа среди различных коронавирусов с тропизмом к разным видам, можно открыть новые пути к биологическому механизму вирусной инфекции. В исследованиях Tilocca et al., Высокое сходство спайкового белка между SARS-CoV-2 и бычьим коронавирусом / собачьим вирусом частично подтвердило возможность возникновения АЗУ во время этого эпидемического события, что может объяснить разнообразие клинических случаев внутри и за пределами Ухани. Провинция (Tilocca et al., 2020a, Tilocca et al., 2020b).
Решения для АЗУ при коронавирусе
Выводы и перспективы на будущее
До сих пор наше понимание АЗУ было относительно полным. Однако подробный механизм АЗУ и способы решения этой проблемы при коронавирусных инфекциях еще не полностью ясны. Из предыдущих исследований АЗУ у других коронавирусов, в частности SARS-CoV и MERS-CoV, кажется, что наличие АЗУ вызовет более серьезные телесные повреждения, в то же время фактически снизив вирусную нагрузку. Это может повлиять на результаты вакцинации. Присутствие этого феномена у этих двух коронавирусов указывает на потенциальный риск вакцинационной терапии нового коронавируса SARS-CoV-2, поскольку он имеет тот же вирусный рецептор и аналогичную последовательность генома с SARS-CoV. SARS-CoV-2 может иметь аналогичный механизм проникновения вируса и, следовательно, может иметь аналогичные механизмы АЗУ. Об этом новом коронавирусе известно не так давно, поэтому исследования в этой области еще не привели к каким-либо выводам.
Предыдущие исследования показали, что разные команды иногда по-разному объясняли АЗУ в одном и том же вирусе. Возможным важным фактором может быть позднее появление коронавирусов человека, вызывающих тяжелые симптомы. Понимание АЗУ при инфекциях SARS-CoV и MERS-CoV заняло несколько лет и до этих двух лет было относительно ясным. Исходя из этого, авторы публикации предполагают, что исследования АЗУ при этом недавно появившемся коронавирусе займут некоторое время, но выяснение этого эффекта имеет большое значение.