титрование дозы что это значит в медицине
Титрование дозы что это значит в медицине
Цели лекарственной терапии должны быть установлены до начала лечения. Они могут состоять из экстренной корректировки серьезного патофизиологического процесса, облегчения острых либо хронических симптомов или изменения суррогатных конечных точек (АД, ХС плазмы или MHO), что связано с предпочтительными исходами в заданной популяции.
Уроки CAST и применения инотропных препаратов должны заставить врачей относиться скептически к терапии, направленной на суррогатные конечные точки при отсутствии контролируемых клинических исследований.
Когда целью лечения является экстренная корректировка физиологических нарушений, препарат следует вводить в/в в дозах, подобранных для достижения быстрого терапевтического эффекта. Такой подход целесообразен, когда польза превосходит риск. Как было сказано ранее о лилокаине, большие дозы препарата, вводимые в/в, несут риск усиления лекарственной токсичности, поэтому даже в случае самого экстренного назначения препарата этот подход не будет правильным. Исключением является аденозин, который следует вводить быстро болюспо, т.к. он за короткое время и повсеместно элиминируется из плазмы, его захватывают практически все клетки, поэтому медленное введение или инфузия редко позволяют достичь необходимых высоких концентраций в области воздействия (например, коронарной артерии, кровоснабжающей атриовентрикулярный узел, для купирования аритмии).
Время, необходимое для достижения равновесной концентрации в плазме, определяется периодом полувыведения. Введение ударной дозы может сократить это время, но только в случаях, если кинетика распределения и выведения известна изначально и выбран правильный режим насыщения, иначе возможен избыток или недостаток введения во время фазы насыщения, Таким образом, начало терапии с использованием стратегии насыщения возможно только в случае экстренного назначения.
Кривые доза-ответ отражают взаимосвязь дозы препарата и ожидаемой кумулятивной степени желательного и нежелательного эффектов. По оси X представлена дистанция между этими кривыми, называемая терапевтическим коэффициентом (индексом или окном), которая указывает на вероятность определения постоянною режима дозирования, позволяющего достичь эффект без нежелательных явлений.
Препараты с особенно широким терапевтическим коэффициентом можно вводить в случайные интервалы, даже если препарат быстро элиминируется.
При серьезных ожидаемых нежелательных эффектах наиболее подходящая стратегия лечения состоит в следующем: низкие стартовые дозы и оценка необходимости повышения доз, когда достигнут стабильный эффект препарата. Этот подход имеет преимущество, т.к. минимизирует риск дозозависимых нежелательных эффектов, но требует титрации доз для достижения эффективности. Примером служит соталол: поскольку риск пируэтной ЖТ повышается с дозой препарата, стартовая доза должна быть низкой.
При ожидаемой относительно малой и легко управляемой токсичности необходимо начинать лечение с больших доз, чем минимальные, для достижения терапевтического эффекта, допуская риск нежелательных эффектов; некоторые АГП назначают именно таким образом. Тем не менее должно стать правилом использование наименьших доз для снижения токсичности, особенно непредсказуемой и не связанной с известным фармакологическим действием.
Иногда увеличение дозы в широком терапевтическом интервале не приводит к желаемым эффектам и отсутствию нежелательных явлений. В этих условиях врач должен быть готов к возможности межлекарственных взаимодействий на фармакокинетическом и фармакодинамическом уровнях. В зависимости от природы ожидаемой токсичности возможно повышение дозы, выходящее за границы обычною терапевтического интервала, но только в том случае, если ожидаемая токсичность несерьезна и легко преодолима.
Титрация дозы что это
Инструкция по применению
Каждый сталкивался с препаратами в форме таблеток, капсул, сиропов, капель. Но в действительности форм выпуска лекарств значительно больше, в каталоге FDA (Управления по контролю за продуктами питания и лекарствами США) их несколько десятков. И те же таблетки могут быть простыми, растворимыми, покрытыми пленочной оболочкой или жевательными. Модификации нужны для того, чтобы заставить лекарственное вещество высвобождаться в определенном участке желудочно-кишечного тракта. Например, растворимые таблетки начинают действовать уже во рту, и чтобы сделать их вкус приемлемым, в них часто добавляют подсластители и ароматизаторы со вкусом фруктов (вспомните шипучие таблетки, которые часто принимают при симптомах простуды). Таблеткам с кишечнорастворимой оболочкой никакой вкус не нужен, они покрыты особой пленкой, которая не расщепляется ни под действием слюны, ни даже в агрессивном желудочном соке. Такую форму выпуска придумали для лекарств, которые могут повредить слизистую желудка или сами разрушаются под действием желудочной кислоты, поэтому должны начать работать уже в кишечнике. Среди этих препаратов — ферменты и аспирин, рассчитанный на длительный прием пациентами с повышенным риском инфаркта и инсульта. В некоторых случаях важно, чтобы препарат длительное время равномерно поступал в организм, и для этого созданы особые пластыри, с их помощью лечат от никотиновой зависимости, контролируют сильную боль (в этом случае действие лекарства может длиться несколько дней).
Так как нюансов много, стоит доверить выбор лекарственной формы доктору или хотя бы посоветоваться с фармацевтом. Но порой можно столкнуться с заблуждениями, которые распространены и среди пациентов, и среди врачей. Так многие ошибочно полагают, что инъекции априори эффективнее капсул и таблеток. Действительно, без первых немыслима работа реанимации, где важно, чтобы лекарство поступило быстро, но инъекции нельзя назвать идеальным способом введения препаратов, и в обычной жизни они используются нечасто — выше риск развития осложнений (инфицирования, воспаления вены и др.). Важно знать, что курс капельниц в больнице не заменит регулярный прием таблеток от давления. И нет причин назначать инъекции антибиотиков при нетяжелой инфекции — согласно научным данным, таблетки не менее эффективны.
Дозировка
Если врач назначил вам лекарство, уточните дозировку — количество действующего вещества, которое содержится в одной единице препарата (таблетке, ампуле, вдохе аэрозоля). Эта информация пригодится во время покупки — одно и то же средство может быть представлено в аптеке в разных дозировках. Количество действующего вещества может отличаться в препаратах, предназначенных для детей и взрослых, а иногда зависит от показаний к применению, как в случае с аспирином (стандартная дозировка используется при лихорадке и боли, а уменьшенная в 5–6 раз — для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний).
Отличаться может не только дозировка, но и число таблеток или капсул в упаковке, объем препарата во флаконе. Обычно это говорит о том, что лекарство используется и для короткого курса лечения, и при длительной терапии. К примеру, каберголин назначают женщинам однократно, если нужно остановить лактацию, но тот же препарат требует длительного приема при гиперпролактинемии у женщин и мужчин. Узнайте заранее, как долго продлится курс лечения, чтобы не потратить лишние деньги.
В последние годы фармацевтические компании стараются упростить прием лекарств: выпускают препараты длительного действия, комбинируют несколько лекарств в одной таблетке, когда это возможно. Дело в том, что чем сложнее схема, чем чаще нужно принимать лекарства, тем выше шансы, что пациент бросит лечение и терапия не даст желаемый эффект.
Доза
Доза — это количество препарата, которое должен принять пациент. Она может быть разовой, суточной, максимально допустимой, и ее определяет врач, который назначил лекарство. Не следует подбирать или менять дозу самостоятельно — выбор зависит от множества факторов, некоторые из которых могут быть неочевидными. Количество лекарства может корректироваться в зависимости от возраста, массы тела пациента, от того, хорошо ли работают почки и печень, а порой даже от пола и расовой принадлежности. Оптимальной считается та доза, при которой достигается максимальный эффект при минимальных побочных явлениях, и у врачей даже есть специальный термин — терапевтическое окно, в которое нужно «попасть», назначив дозу не ниже, но и не выше необходимой.
Есть немало лекарств, которые хорошо работают, но требуют большой аккуратности при выборе дозы. Пожалуй, лучший пример такого лекарства — варфарин, который вот уже более полувека успешно используется для предотвращения тромбообразования. Этот препарат имеет удивительно узкое «терапевтическое окно» и при малейших изменениях дозы становится неэффективным или даже опасным. К тому же границы «окна» у каждого пациента свои. Поэтому при назначении варфарина дозу титруют: медленно повышают или снижают, ориентируясь на данные анализа крови. Титрование обычно необходимо и при назначении бета-блокаторов, широко использующихся у пациентов с ишемической болезнью сердца и гипертонией.
Инструкция по применению
Часть пациентов никогда не читает инструкции по применению лекарств, полностью полагаясь на врача. Другие, и таких тоже немало, внимательно читают все, что там написано. Прочитав о побочных эффектах, некоторые приходят в ужас и зря отказываются от приема прописанного средства. Инструкция — вещь чрезвычайно полезная, но формально она предназначена для специалистов. То есть изначально предполагается, что пациент может не понять или неправильно трактовать содержащуюся в ней информацию. Действительно, пациент может не догадаться, что длинный список побочных эффектов часто говорит не об опасности препарата, а о том, что его безопасность была хорошо изучена и производитель честно указал всё, что случалось с участниками клинических исследований во время лечения. Все, даже самые редкие осложнения. И, напротив, короткий список побочных эффектов порой признак того, что препарат недостаточно изучен. Это характерно для лекарств, чья эффективность не была доказана в крупных и независимых исследованиях. Помните, что в инструкции приведены обобщенные справочные сведения, поэтому так важно сохранять назначения, которые дал вам врач. Именно там указывается доза и дозировка лекарства и другая важная информация о его применении, и предназначена она лично вам.
Цели лекарственной терапии должны быть установлены до начала лечения. Они могут состоять из экстренной корректировки серьезного патофизиологического процесса, облегчения острых либо хронических симптомов или изменения суррогатных конечных точек (АД, ХС плазмы или MHO), что связано с предпочтительными исходами в заданной популяции.
Уроки CAST и применения инотропных препаратов должны заставить врачей относиться скептически к терапии, направленной на суррогатные конечные точки при отсутствии контролируемых клинических исследований.
Когда целью лечения является экстренная корректировка физиологических нарушений, препарат следует вводить в/в в дозах, подобранных для достижения быстрого терапевтического эффекта. Такой подход целесообразен, когда польза превосходит риск. Как было сказано ранее о лилокаине, большие дозы препарата, вводимые в/в, несут риск усиления лекарственной токсичности, поэтому даже в случае самого экстренного назначения препарата этот подход не будет правильным. Исключением является аденозин, который следует вводить быстро болюспо, т.к. он за короткое время и повсеместно элиминируется из плазмы, его захватывают практически все клетки, поэтому медленное введение или инфузия редко позволяют достичь необходимых высоких концентраций в области воздействия (например, коронарной артерии, кровоснабжающей атриовентрикулярный узел, для купирования аритмии).
Время, необходимое для достижения равновесной концентрации в плазме, определяется периодом полувыведения. Введение ударной дозы может сократить это время, но только в случаях, если кинетика распределения и выведения известна изначально и выбран правильный режим насыщения, иначе возможен избыток или недостаток введения во время фазы насыщения, Таким образом, начало терапии с использованием стратегии насыщения возможно только в случае экстренного назначения.
Кривые доза-ответ отражают взаимосвязь дозы препарата и ожидаемой кумулятивной степени желательного и нежелательного эффектов. По оси X представлена дистанция между этими кривыми, называемая терапевтическим коэффициентом (индексом или окном), которая указывает на вероятность определения постоянною режима дозирования, позволяющего достичь эффект без нежелательных явлений.
Препараты с особенно широким терапевтическим коэффициентом можно вводить в случайные интервалы, даже если препарат быстро элиминируется.
При серьезных ожидаемых нежелательных эффектах наиболее подходящая стратегия лечения состоит в следующем: низкие стартовые дозы и оценка необходимости повышения доз, когда достигнут стабильный эффект препарата. Этот подход имеет преимущество, т.к. минимизирует риск дозозависимых нежелательных эффектов, но требует титрации доз для достижения эффективности. Примером служит соталол: поскольку риск пируэтной ЖТ повышается с дозой препарата, стартовая доза должна быть низкой.
При ожидаемой относительно малой и легко управляемой токсичности необходимо начинать лечение с больших доз, чем минимальные, для достижения терапевтического эффекта, допуская риск нежелательных эффектов; некоторые АГП назначают именно таким образом. Тем не менее должно стать правилом использование наименьших доз для снижения токсичности, особенно непредсказуемой и не связанной с известным фармакологическим действием.
Иногда увеличение дозы в широком терапевтическом интервале не приводит к желаемым эффектам и отсутствию нежелательных явлений. В этих условиях врач должен быть готов к возможности межлекарственных взаимодействий на фармакокинетическом и фармакодинамическом уровнях. В зависимости от природы ожидаемой токсичности возможно повышение дозы, выходящее за границы обычною терапевтического интервала, но только в том случае, если ожидаемая токсичность несерьезна и легко преодолима.
Профессор Т.Ю. ДЕМИДОВА: «Для эффективности инсулинотерапии важны адекватный подбор дозы, своевременная ее титрация, обучение пациентов правилам техники инъекций, а также соблюдение рекомендаций по самоконтролю и лечению»
– Несмотря на разработку и внедрение в клиническую практику новых классов инновационных противодиабетических препаратов, достижение длительного контроля гликемии и предупреждение развития осложнений сахарного диабета по-прежнему остаются сложной задачей современной диабетологии. Какие ключевые причины лежат в основе хронической декомпенсации углеводного обмена и прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений?
– Действительно, на сегодняшний день в практику клиницистов внедрено много инструментов, способствующих успешному управлению сахарным диабетом (СД). Однако сохраняются сложности в долговременной компенсации углеводного обмена.
К основным причинам хронической декомпенсации, а также сохранения тенденции к прогрессированию сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД 2 типа можно отнести низкую приверженность пациентов врачебным рекомендациям, несвоевременность назначения и интенсификации сахароснижающей терапии врачами, отсутствие полноценного скрининга осложнений сахарного диабета, трудности во взаимодействии между врачом и пациентом. Управление сахарным диабетом и его осложнениями в глобальном плане представляет тяжелый многостадийный процесс, успешность которого основывается в том числе на вовлеченности пациента.
Кроме того, хроническая декомпенсация может быть обусловлена низкой осведомленностью медицинских работников о современных возможностях безопасной и при этом эффективной терапии, направленной не только на нормализацию показателей углеводного обмена, но и на предупреждение развития кардиометаболических осложнений.
– Насколько сегодня актуальна тактика лечения до достижения целевых значений гликированного гемоглобина, если учесть, что существуют инновационные препараты, которые снижают риск развития осложнений и смертность от сахарного диабета?
– В настоящее время мы имеем широкий пул сахароснижающих препаратов, обладающих улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, выраженными кардио-, нефропротективными и другими эффектами, направленными на коррекцию метаболических нарушений и способствующих, по данным различных международных исследований, снижению смертности.
Однако ключевым звеном в управлении СД и его осложнениями остается гликемический контроль, подразумевающий как ежедневный самоконтроль глюкозы, так и контроль гликированного гемоглобина (HbA1c) как основного маркера эффективности проводимой терапии.
При этом следует принимать во внимание, что оценка уровня гликированного гемоглобина имеет ряд существенных ограничений. Так, данный показатель отражает только средний уровень глюкозы за три месяца. Он не позволяет оценить вариабельность гликемии, частоту гипо- и гипергликемий. Помимо этого гликированный гемоглобин неинформативен при таких сопутствующих состояниях, как анемия, гемоглобинопатии, нефротический синдром, что нередко встречается у пациентов старшей возрастной группы.
– Установлено, что своевременное начало инсулинотерапии для контроля заболевания улучшает прогноз, замедляя развитие необратимых изменений в организме. Какие барьеры препятствуют этому?
– Часто несвоевременное начало инсулинотерапии и неудовлетворительная компенсация СД 2 типа на ее фоне являются следствием негативного отношения пациентов к такому варианту лечения, психологического сопротивления назначению инсулина и низкой приверженности терапии. Усугубляется это и тем, что пациенты с СД 2 типа в большинстве своем лица пожилого возраста, для которых любое изменение привычных условий жизни представляет определенные трудности. Так называемая психологическая резистентность к инсулину основывается на целом спектре опасений, включая опасения гипогликемий, набора массы тела, необходимости выполнения инъекций и адаптации инсулинотерапии к привычному образу жизни.
Кроме того, препятствовать началу инсулинотерапии может клиническая инертность врачей, связанная с нежеланием менять терапию, несмотря на недостижение целевой гликемии и наличие очевидных симптомов декомпенсации углеводного обмена на фоне приема пероральных сахароснижающих препаратов.
– Существуют ли проблемы, связанные с ведением пациентов на инсулинотерапии?
– К основным сложностям в ведении пациентов на инсулинотерапии прежде всего следует отнести ограниченное время приема. Врачи не успевают сообщить всю необходимую информацию. Слишком много надо затратить сил и слишком многое объяснить, чтобы назначить такое лечение, особенно тем, кто приходит впервые и недостаточно осведомлен о том, как контролировать заболевание. Поэтому для успешного управления сахарным диабетом крайне важно обучение пациента. Без этого даже самые эффективные лекарства не могут гарантировать успех лечения.
Кроме того, инсулинотерапия подразумевает динамический контакт пациента с лечащим врачом с целью своевременной коррекции и титрации доз, что в реальной жизни не всегда выполнимо.
– Каковы основные этапы инсулинотерапии при сахарном диабете 2 типа?
– Алгоритм применения инсулинотерапии при СД 2 типа предполагает несколько этапов.
Первый этап – инициация терапии в отсутствие достижения индивидуальных целей гликемического контроля на фоне лечения оптимальными дозами других сахароснижающих препаратов или их комбинаций. В качестве старта терапии преимущественно используется базальный инсулин, в том числе в комбинации с агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида 1, или готовые смеси инсулина. При этом эффективность лечения определяется не только фактом введения инсулина, но и адекватностью его дозы.
Если не удается стабилизировать показатели гликемии, необходима оптимизация лечения, заключающаяся в титрации доз инсулина, что является вторым этапом инсулинотерапии при СД 2 типа.
Третий этап подразумевает интенсификацию инсулинотерапии. Возможно два пути интенсификации: добавление к базальному инсулину прандиального инсулина или увеличение кратности инъекций готовых смесей инсулина. Выбор схемы интенсификации зависит от уровня гликемии, приверженности пациента назначенному лечению и особенностей его образа жизни.
– Можно ли предположить, что в ближайшем будущем исчезнет потребность в инсулинотерапии сахарного диабета 2 типа?
– Сахарный диабет 2 типа является прогрессирующим заболеванием, при котором происходит постепенное истощение функциональных возможностей β-клеток поджелудочной железы, в связи с чем инсулинотерапия в какой-то момент становится неизбежной. Достижение целевых показателей гликемии с помощью своевременного назначения инсулина не только снижает риск развития микро- и макрососудистых осложнений, но и способствует сохранению секреторного резерва β-клеток поджелудочной железы за счет устранения глюкозотоксичности.
– В современных международных рекомендациях по лечению пациентов с сахарным диабетом 2 типа особое место занимают аналоги базальных инсулинов. Чем это обусловлено?
– Ведущая роль в формировании стабильного гликемического фона принадлежит именно базальному инсулину как прототипу базальной секреции инсулина. Однако при применении базальных инсулинов у многих пациентов с СД 2 типа по-прежнему наблюдаются гипогликемии, усиление аппетита и, как следствие, увеличение массы тела, в связи с чем следует отдавать предпочтение таким препаратам базального инсулина, которые характеризуются длительным и стабильным профилем действия, низким риском гипогликемий, возможностью быстрой и простой титрации дозы, минимальным влиянием на массу тела. Данным требованиям соответствуют аналоги человеческих инсулинов, которые по своему профилю приближены к физиологическому профилю действия эндогенного инсулина в здоровом организме.
– Не секрет, что условия клинических исследований отличаются от условий реальной практики, поэтому их результаты не всегда можно экстраполировать на всю популяцию пациентов. Какие факторы необходимо учитывать для обеспечения эффективности терапии базальными инсулинами в клинической практике?
– В отличие от клинических исследований в реальной клинической практике зачастую отсутствует возможность динамического мониторинга и постоянного контакта медицинских работников с пациентами, необходимого для своевременной оценки эффективности терапии и ее коррекции.
Еще раз подчеркну, что для эффективности инсулинотерапии важны адекватный подбор дозы, своевременная ее титрация, обучение пациентов правилам техники инъекций. Огромное значение также имеет приверженность пациентов лечению, соблюдение ими рекомендаций по самоконтролю и лечению. Очень важно обсудить с пациентом, что начальная доза инсулина не является неизменной и подлежит коррекции, в том числе самостоятельной, в зависимости от гликемии натощак.
– Каков оптимальный алгоритм подбора дозы базального инсулина?
– Согласно консенсусу Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association – ADA) и Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes – EASD) 2018 г., при недостижении целевого уровня HbA1c на фоне двойной/тройной сахароснижающей терапии целесообразно рассмотреть назначение инъекционных препаратов, в том числе базального инсулина. В качестве стартовой дозы базального инсулина рекомендована 10 ЕД/сут, или 0,1–0,2 ЕД/кг, с последующей титрацией.
Следует отметить, что обновленные Алгоритмы медицинской помощи больным сахарным диабетом 2019 г. во многом соответствуют консенсусу ADA/EASD 2018 г. В качестве терапии первой линии рекомендуется базальный инсулин в фиксированной дозе с агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 или без него. В отечественных рекомендациях стартовой дозой базального инсулина также является доза 10 ЕД/сут, или 0,1–0,2 ЕД/кг. Ее титрация проводится один раз в три – семь дней. При неэффективности инъекционных препаратов первой линии следует рассмотреть возможность назначения прандиальных инсулинов. При этом целесообразно добавить одну инъекцию прандиального инсулина перед самым большим приемом пищи (из-за простоты и безопасности такого подхода). Если все же не удается достичь снижения HbA1c до целевых значений, добавляется сначала вторая, затем третья инъекция прандиального инсулина либо осуществляется перевод на терапию смешанными инсулинами.
– Сколько времени обычно занимает титрация дозы до достижения цели лечения в условиях реальной практики?
– Периода госпитализации пациентов в стационар, как правило, достаточно для достижения целевых показателей гликемии на фоне титрации доз инсулинов. Другая картина складывается в амбулаторных условиях, когда основной проблемой выступает трудность частого контакта с пациентом. В такой ситуации для достижения целевой гликемии требуется больше времени.
– Насколько широко применяются продвинутые методы контроля гликемии в вашей практике и какие возможности они предоставляют?
– Мы достаточно широко используем практически все имеющиеся на сегодняшний день возможности продвинутых методов мониторинга гликемии. Так, на базе нашего учреждения наряду с традиционным контролем гликемии с помощью глюкометра осуществляется непрерывный мониторинг глюкозы в режиме реального времени, а также флэш-мониторинг с помощью устройства FreeStyle Libre. Данные, полученные с помощью этих методов, позволяют выявить особенности гликемического профиля конкретного пациента, оценить динамику гликемической кривой, в том числе в ночное время, на фоне проводимой инсулинотерапии, частоту гипо- и гипергликемий, что вносит огромный вклад в реализацию персонализированного подхода к лечению.
– С чем, на ваш взгляд, связаны перспективы инсулинотерапии?
– В будущем мы ожидаем внедрения в клиническую практику инсулинов с еще более ровным и стабильным профилем действия, а также с увеличенной продолжительностью действия, что позволит снизить частоту инъекций и, соответственно, позитивно отразится на комплаентности пациентов.