талидомид это что такое простыми словами

История лекарств: талидомид

Поделиться:

Талидомидовая катастрофа — одна из чернейших страниц истории фармакологии. Препарат талидомид прописывался беременным женщинам и считался абсолютно безопасным. Однако его употребление привело к рождению тысяч детей с серьезными физическими уродствами. Долгое время фармацевтическая компания Grünenthal отказывалась признать свою ответственность, заявляя, что провела все необходимые исследования.

В сентябре 2012 года в Германии был открыт бронзовый памятник. Скульптура изображает ребенка, родившегося без конечностей. На открытии памятника исполнительный директор фармацевтической компании Grünenthal Сток Грюненталь произнес краткую речь. Впервые за 50 лет концерн принес извинения.

— Мы просим прощения за то, что в течение почти 50 лет мы не нашли к вам человеческого похода, а вместо этого хранили молчание.

Глава компании объяснил столь запоздалую реакцию «шоком, который вызвали разрушенные человеческие судьбы».

Гнев и возмущение. Слезы и обида. Многие жертвы талидомидовой катастрофы почувствовали себя оскорбленными.

Мать Линетт Роу, жертвы талидомида из Мельбурна, не могла сдержать слез:

— Это так обидно! Он хочет, чтобы мы поверили, что Грюненталь не извинялся 50 лет потому, что он был в тихом шоке. Я подозреваю, что он просто не знает, что такое шок. Шок — это ваш драгоценный ребенок, родившийся без рук и ног. Это понимание, что ваш ребенок никогда не будет жить так, как вы мечтали. Наша семья не могла позволить себе пребывать в тихом шоке. У нас родился ребенок-инвалид, поэтому нам приходилось вставать и держать лицо изо дня в день.

Еще один памятник жертвам талидомида был установлен в 2005 году на Трафальгарской площади в Лондоне. Эта скульптура — портрет художницы Элисон Лаппер. Элисон выросла в сиротском приюте, мать еще в роддоме отказалась от ребенка, родившегося без рук и практически без ног. Самым страшным воспоминанием детства у Элис было то, как воспитатель кидал ее через всю комнату на гору подушек. Тем не менее уже в 3 года Элис начала рисовать. Ее работы заметили, и девушку приняли в художественный колледж, а затем в университет. Элисон даже вышла замуж, но отношения с мужем не сложились. Муж стыдился афишировать их отношения, а узнав о беременности, просто сбежал. Элисон родила мальчика. Он обожает свою независимую и талантливую маму.

Всего за несколько лет широкого применения препарата в мире родилось от 8000 до 12 000 детей с физическими уродствами, из них лишь около 5000 не погибли в раннем возрасте, оставшись инвалидами на всю жизнь.

История талидомида

Возможно, мы никогда не узнаем правды, но исследователи считают, что история талидомида началась еще во время Второй мировой войны. Немецкий химик Отто Амброс занимался изучением отравляющих газов. Заключенные концентрационного лагеря «Освенцим» казались ему идеальными лабораторными животными. За чудовищную манеру постановки научных экспериментов он был в 1948 году приговорен к 8-летнему заключению.

В 1954 году Амброс досрочно вышел на свободу и устроился на работу в крупную фармацевтическую компанию Grünenthal. Вскоре после этого компания запатентовала новую молекулу. Генрих Мюктер, научный директор Grünenthal, радостно заявил, что молекулу удалось найти «совершенно случайно».

Существует гипотеза, что Отто Амброс синтезировал молекулу талидомида еще в 1944 году в процессе своих научно-практических изысканий в Освенциме. При регистрации новой молекулы в Grünenthal заявили, что они уже провели большое количество испытаний на людях. Когда и где были проведены эти испытания, осталось загадкой.

Как бы то ни было, талидомид был зарегистрирован в качестве анксиолитического (снижающего тревожность) средства. Противосудорожный эффект, ради которого препарат задумывали, оказался незначительным. Однако у нового лекарства обнаружился прекрасный успокаивающий и снотворный эффект. С заманчивым рекламным слоганом «Глубокий естественный сон, длящийся всю ночь» талидомид вышел на рынок.

В августе 1958 года компания Grünenthal разослала информационные письма с сообщением, что талидомид препарат прекрасно справляется с симптомами раннего токсикоза беременных — беспокойством, тошнотой, бессонницей. Препарат был назван «лучшим лекарством для беременных и кормящих матерей» и уже через 2 года продавался в 46 странах.

Один из сотрудников лаборатории Grünenthal весной 1956 года дал препарат своей беременной жене. 25 декабря 1956 года она родила девочку без ушей — первую жертву талидомида. Никто не забил тревогу — дети с пороками развития рождались и раньше. Но через несколько лет количество детей с фокомелией («тюленьими лапами» — врожденным недоразвитием конечностей) выросло настолько, что игнорировать этот всплеск было невозможно.

Уже в 1961 году в медицинских журналах появились публикации акушеров из разных стран, описывающих связь «эпидемии фокомелии» с приемом талидомида на ранних сроках беременности. Компания Grünenthal отозвала препарат с рынка, но более 50 лет отказывалась признавать свою вину в рождении детей с тяжелыми аномалиями.

Талидомидовая катастрофа разразилась во многих странах мира, заставив пересмотреть и ужесточить требования к лицензированию лекарственных препаратов. Всеобщий страх назначения любых препаратов во время беременности сохраняется и сейчас. В последние годы даже появился новый термин — «лекарственная агрессия», описывающий проблему «лечения беременных от беременности».

Впрочем, применение лекарств во время беременности — тема для отдельного разговора.

Источник

ТАЛИДОМИД (THALIDOMIDUM)

NLM : 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин; RTECS: 2,6-диоксо-3-фталимидопиперидин.

M_m = 258,2. Кристаллический белый либо грязно-белый порошок. Слаборастворим в воде, метаноле, этаноле, ацетоне, эфире уксусной кислоты, уксусной кислоте, бутилацетате и ледяной уксусной кислоте, относительно хорошо растворим в диоксане, диметилформамиде, диметилсульфоксиде и пирине. Талидомид нерастворим в хлороформе, бензоле-32.
Форма выпуска: таблетки п/о, капсулы.

Фармакологические свойства

талидомид обладает противовоспалительным, иммуномодулирующим и антиангиогенным действием, однако механизм действия окончательно не установлен. Иммунологические эффекты талидомида могут существенно варьировать в различных условиях, и, возможно, связаны с супрессией черезмерной выработки фактора некроза опухоли (TNF)-α и снижением модуляции адгезированных молекул поверхности отдельных клеток, вовлеченных в миграцию лейкоцитов.

Из-за быстрого взаимного превращения двух изомеров талидомида in vivo различия в терапевтических и неблагоприятных эффектах стираются в значительной степени. Примером этому является то, что R-талидомид обладает более выраженным седативным эффектом, чем его S-форма.

При однократном приеме дозы 100–300 мг фармакокинетика является линейной. При многократном приеме фармакокинетика близка к профилю однократного приема дозы. Пероральный прием талидомида на протяжении 3 нед не приводит к изменению кинетики либо кумуляции препарата. Различные исследования отмечают большую индивидуальную вариабельность фармакокинетических параметров. Причинами таких различий могут быть сопутствующие заболевания ЖКТ и печени, а также время проведения анализа крови.

Абсорбция. Предполагается, что талидомид абсорбируется медленно и полностью в соответствии с моделью линейной пероральной абсорбции. Среднее время для достижения T_max в плазме крови варьирует от 2,5 до 4,4 ч, а C_max — от 1,15 до 3,47 г/мл.

Среднее значение AUC пропорционально дозе.

Распределение. Показатель распределения талидомида — 65 л при приеме дозы 200 мг.

Высокие конентрации талидомида отмечаются в ЖКТ, печени и почках. Неизвестно, проникает ли талидомид в сперму человека.

Среднее значение связывания с белками плазмы крови составляет 55% (R-изомер) и 66% (S-изомер).

Метаболизм/биотрансформация. Талидомид не подвергается значительной биотрансформации в печени, а скорее всего самопроизвольному неферментному гидролизу в плазме крови с образованием множественных метаболитов. Гидролиз в организме происходит равномерно.

Изучение метаболизма в микросомах человека показало, что талидомид не подвергается энзиматическому окислению ферментной системой цитохрома Р450.

Выведение. Средний T_½ талидомида составляет от 4,6–18,9 ч в зависимости от суточной дозы. Почечный клиренс варьирует между 6,4 и 10,8 л/ч. Большая часть вещества гидролитического расщепления выводится с мочой.

Диета. Пища с высоким содержанием жиров приводит к увеличению времени всасывания на 0,5–1,5 ч. Наблюдается повышение среднего значения С_max, снижение среднего значения AUC и замедление среднего значения T_max.

Показания ТАЛИДОМИД

дерматологические заболевания: узловатая эритема, болезнь Гансена, афтозный стоматит, ротовая афтозная язва, синдром Бехчета, хроническая кожная красная волчанка, дискоидная красная волчанка, узловатая почесуха, рецидивирующая полиморфная эритема, актиническая почесуха, синдром Шегрена, ВИЧ-обусловленный синдром, связанная с ВИЧ диарея, саркома Капоши, саркоидоз, гистиоцитоз клеток Лангерганса, лимфоцитарная инфильтрация кожи Джесснера, гангренозная пиодермия, уремический зуд у гемодиализных пациентов, дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия.

Заболевания с высокими уровнями TNF-α: гомологичная болезнь, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, острые приступы рассеянного склероза, болезнь Крона, раковая кахексия, эндотоксический шок.

Аутоиммунные заболевания, различные злокачественные опухоли, включая множественную миелому и инфекционные заболевания (особенно туберкулез и СПИД).

Дальнейшими терапевтическими вариантами являются заживление ран, воспалительные заболевания, ИБС, болезнь периферических сосудов, инфаркт миокарда, регенерация кости, рост опухоли и развитие метастазов опухоли.

Применение ТАЛИДОМИД

фактором, лимитирующим дозу при лечении талидомидом, является седативный эффект. В большинстве клинических исследований применяли начальную дозу 100–200 мг/сут. В течение 2 нед дозу повышали с 200 до 800 мг/сут, а в отдельных случаях применяли дозу 1200 мг/сут. Низкие дозы талидомида — 25–100 мг/сут — эффективны при высокой чувствительности к препарату, а также в качестве поддерживающей терапии при определенных показаниях (например красная волчанка или множественная миелома). Таблетки рекомендуется принимать перед сном ввиду седативного эффекта препарата.

Противопоказания

талидомид противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью. Из-за установленного тератогенного эффекта даже прием единичной дозы талидомида противопоказан беременным, женщинам детородного возраста, а также кормящим грудью. При отсутствии альтернативного лечения женщины детородного возраста могут проходить курс лечения талидомидом с обязательным применением контрацептивов. Талидомид может привести к обострению токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса — Джонсона либо эксфолиативного дерматита и поэтому противопоказан при этих дерматологических заболеваниях.

Побочные эффекты

наиболее часто отмечающиеся общие побочные реакции, связанные с применением талидомида: сонливость, головная боль, головокружение и сыпь. В дальнейшем применение талидомида может вызывать повышенную утомляемость, периферическую нейропатию, ортостатическую гипотензию, брадикардию, нейропению и увеличение вирусной нагрузки ВИЧ.

Тератогенность. Наиболее значительная токсичность талидомида проявляется в его тератогенности. Риск тяжелых врожденных аномалий развития плода, первичной фокомелии или внутриутробной гибели плода очень высок в критический период беременности (промежуток между 35-м и 50-м днем после последней менструации). Риск других потенциально тяжелых врожденных аномалий вне пределов данного промежутка неизвестен, но может быть значительным. Исходя из существующих данных, талидомид не следует принимать на протяжении всего периода беременности.

Основные субъективные симптомы: симметричная болевая парестезия, потеря чувствительности нижних конечностей, периферическая парестезия дистальных участков нижних конечностей, иногда с вовлечением большого пальца. Позднее могут возникнуть онемение, покалывание, боль или ощущение жжения в ногах или руках (периферическая нейропатия), гиперестезия, сдавливание, судороги, мышечная слабость.

Объективными признаками являются потеря поверхностной чувствительности в ногах при легком прикосновении и покалывание, в том числе — в области большого пальца и лодыжки.

У одного пациента с диагнозом рак молочной железы, проходящего курс лечения талидомидом, после аллогенной пересадки стволовых клеток крови наблюдалось развитие периоральной нейропатии.

ЦНС. Наблюдается седативный эффект, сонливость, головокружение, нарушение координации, смена настроения, депрессия, а также головная боль.

Тромбоэмболия. Несколько случаев тромбоэмболии описано у пациентов с множественной миеломой, принимавших талидомид в суточной дозе 100–200 мг в сочетании с химиотерапией дексаметазоном, а также у некоторых пациентов с дерматологическими заболеваниями.

Другие побочные эффекты: астения, снижение либидо, ксеростомия, алопеция, боль в животе, боль в области шеи, ригидность мышц шеи, боль в костях, тошнота, недомогание, повышение аппетита/увеличение массы тела, кардиоваскулярная токсичность с периферическими или глубокими отеками, запор, диарея, молочница, зубная боль, тремор, головокружение, фарингит, ринит, синусит, грибковый дерматит, поражение ногтей, кожная сыпь, сухость кожи, зуд, макулопапулезная экзантема и импотенция.

Особые указания

запрещается донорство крови и спермы во время лечения или через 12 нед после терапии талидомидом.

На протяжении лечения нельзя употреблять алкогольные напитки.

Талидомид может вызвать сонливость, вялость и седативный эффект. Талидомид усиливает сонливость под действием алкоголя. Пациентам нельзя употреблять алкогольные напитки во время лечения препаратом и принимать лекарственные средства, которые могут вызвать сонливость, без предварительной консультации с врачом.

Периферическая нейропатия является потенциально тяжелым побочным эффектом, который возникает во время лечения талидомидом. Обычно побочные эффекты проходят после снижения дозы или отмены препарата. В некоторых случаях периферическая нейропатия носит необратимый характер, например, после приема в высоких дозах в течение длительного времени. Если предусмотрена длительная терапия талидомидом, необходимо контролировать в течение 6 мес эффективность нервной чувствительности. Если такой контроль невозможен, то необходимо регулярное клиническое обследование.

Пациенты должны сообщить врачу о появлении покалывания, онемения или парестезии. Кроме того, пациентов следует регулярно опрашивать о появлении признаков или симптомов периферической нейропатии (онемение, покалывание или боль в руках и ногах). Если наблюдаются симптомы периферической нейропатии, следует регистрировать эти данные.

Если вызванная талидомидом нейропатия подтверждена во время лечения или после его прекращения, необходимо ограничить дальнейшее применение препарата. Лекарственные средства, которые, как известно, были связаны с нейропатией, следует применять с осторожностью у пациентов, лечащихся талидомидом (например зальцитабин, диданозин и ставудин).

Талидомид может также потенциально ухудшить существующую нейропатию, поэтому его не следует применять у пациентов с клиническими признаками периферической нейропатии. Назначение препарата возможно только при условии, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Причинная связь между талидомидом и эпилептическим приступом допускается. Во время лечения талидомидом пациентов с наличием в анамнезе эпилептических припадков или предрасположенных к ним необходимо постоянное клиническое наблюдение для предупреждения острых эпилептических припадков.

Венозная тромбоэмболия — главное осложнение на фоне онкологических заболеваний. У пациентов, получающих талидомид, существует повышенный риск возникновения эмболии или тромбоза глубоких вен, особенно когда талидомид применяют в комбинации с химиотерапией и/или дексаметазоном.

Пациентам с существующим риском появления тромбозов и получающим талидомид в комбинации с химиотерапией и/или дексаметазоном следует назначать низкие дозы антикоагулянтов.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции за 1 мес до начала лечения талидомидом, во время лечения, а также на протяжении 3 мес после окончания лечения. Надежная контрацепция (предпочтительним является использование двух надежных методов контрацепции одновременно) показана даже в случае бесплодия, кроме случаев гистерэктомии, а также при отсутствии у пациентки менструаций за последние 24 мес.

Перед началом лечения женщины детородного возраста должны провести тест на беременность. Первый тест необходимо пройти за 24 ч до начала лечения. Талидомид не должен назначаться женщинам детородного возраста до получения отрицательного результата теста на беременность. После начала лечения тесты на беременность следует проводить ежемесячно у женщин с регулярным менструальным циклом и каждые 14 дней — женщинам с нерегулярным менструальным циклом. Тесты на беременность и консультации также следует проводить, если пациентка пропустила прием средств контрацепции, либо если появились нарушения менструального цикла. В случае наступления беременности у пациентки во время лечения талидомидом его прием должен быть немедленно прекращен.

Талидомид не должен вводиться пациентам с токсическим эпидермальным некролизом. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с ранее выявленным токсическим эпидермальным некролизом и проходивших лечение талидомидом число летальных исходов увеличилось.

Дети. Безопасность и эффективность применения талидомида у детей в возрасте до 12 лет не установлена, хотя исследования по применению талидомида у детей проводились.

В случае возникновения сонливости или повышенной утомляемости пациенту рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Взаимодействия

талидомид усиливает седативное действие барбитуратов, алкоголя, хлорпромазина, резерпина, также эффекты опиоидных анальгетиков, бензодиазепинов и других анксиолитиков, снотворных, антидепрессантов с седативным эффектом, нейролептиков, антигистаминных препаратов с седативным эффектом, антигипертензивных препаратов центрального действия, баклофена.

Повышается риск возникновения периферической нейропатии при одновременном применении талидомида с зальцитабином, винкристином, ставудином, диданозином.

Повышается риск развития тромбоза и тромбоэмболических осложнений при одновременном применении талидомида с доксорубицином.

Повторные комбинации талидомида с глюкокортикоидами (дексаметазон) и цитотоксическими препаратами (цисплатин, циклофосфамид, доксорубицин и этопозид) повышают риск тромбоза глубоких вен.

Одновременное применение талидомида с оральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол или норэтиндрон, не приводит к изменению концентрации талидомида в крови.

У 10 здоровых женщин изучались фармакокинетические профили норэтиндрона и этинилэстрадиола после введения одной дозы, которая содержала 1 мг норэтиндронацетата и 0,75 мг этинилэстрадиола. Как при комбинированном применении, так и при монотерапии талидомидом в равновесных концентрациях (200 мг) результаты были сходными.

Одновременное применение цитохром-P450-индуцирующих агентов, таких как лопинавир, невирапин, эфавиренц, гризеофульвин, рифампицин, рифабутин, фенитоин, карбамазепин с гормональными контрацептивными средствами может снизить эффективность последних. Таким образом, женщины репродуктивного возраста, которым необходимо лечение одним или несколькими из перечисленных средств, должны использовать два других эффективных метода контрацепции.

Передозировка

высокие дозы талидомида не вызывают потери координации или угнетения дыхания. Нет данных о летальных случаях при дозах до 14,4 г.

Источник

Талидомид

Химическое название

Химические свойства

Талидомид – седативное снотворное средство. На данный момент препарат используют только в качестве иммунодепрессанта из-за его высокой тератогенности и способности вызвать периферический неврит.

Лекарственное средство представляет собой белый кристаллический порошок, не имеющий специфического вкуса или запаха. Вещество нерастворимо в бензине и эфире, плохо растворимо в воде, этаноле, уксусной кислоте и метаноле. Данное химическое соединение – производное глутаминовой кислоты, его молекула состоит из двух частей: глутаримида и фталимида. Температура плавления средства 271 градус Цельсия. Молекула обладает изомерией. Существует право- и левовращающий изомер, последний обладает способностью встраиваться на клеточную ДНК на участке связи и препятствовать нормальному процессу репликации ДНК зародыша.

Препарат был синтезирован в 1954 года немецкой фарм. компанией Chemie Grünenthal во время попыток производства антибиотиков из пептидов. Изначально предполагалось, что вещество будет использоваться в качестве противосудорожного средства, однако во время исследований обнаружилось, что лекарство обладает выраженным успокаивающим и снотворным эффектом. Спустя 3 года препарат официально поступил в продажу, при этом, его рекомендовали к приему беременным женщинам. Было установлено, что в период с 56 по 62 год, в результате лечения данным веществом на свет появилось около 10000 детей с врожденными уродствами. К 1961 году средство изъяли из продажи. Однако, в 90-х годах 20 века, ученые вновь обратили свое внимание на Талидомид. После дополнительных исследований были обнаружены противораковые и иммунодепрессивные свойства препарата. С 1998 года лекарство было утверждено FDA для лечения проказы.

Фармакологическое действие

Иммунодепрессивное, седативное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Под действием препарата Талидомид происходит угнетение процессов ангиогенеза и образование фактора некроза опухоли. Также данное вещество ингибирует миграцию лейкоцитов, изменяет количество Т-киллеров и Т-хелперов, вызывает рост уровня интерлейкинов и интерферона-G.

Фармакокинетические параметры линейно зависят от принятой дозировки. Лекарство не накапливается в организме. Степень связывания с белками плазмы – порядка 55-66% (правый и левый изомеры).

Талидомид практически не метаболизируется в печени. Предположительно, вещество подвергается самопроизвольному не ферментному гидролизу в плазме крови. Продукты метаболизма выводится с мочой.

Показания к применению

В настоящее время препарат используют:

Противопоказания

Лекарство нельзя назначать:

Побочные действия

Лечение данным веществом должно проводиться под контролем врача.

Во время приема лекарства могут проявиться:

Талидомид, инструкция по применению (Способ и дозировка)

В зависимости от тяжести болезни и формы выпуска используют разные схемы лечения, которые назначает лечащий врач.

Инструкция на Талидомид

Таблетки принимают внутрь, перед отходом ко сну.

При множественной миеломе рекомендуется использовать по 0,2 г препарата в день. Каждые 7 дней дозировку можно повышать на 0,1 г. Максимальная суточная доза = 0,8 грамм Талидомида. Продолжительность лечения определяется в индивидуальном порядке.

Передозировка

Прием высоких доз (до 14 грамм за раз) препарата не вызвал летального исхода или угнетения дыхательной функции. При передозировке могут усилиться побочные эффекты. Лечение – симптоматическое, показана коррекция дозировки.

Взаимодействие

Талидомид лучше не сочетать с барбитуратами, хлорпромазином, резерпином, алкоголем, бензодиазепинами, опиатными анальгетиками, снотворными средствами, анксиолитиками, нейролептиками и антидепрессантами.

Лекарство усиливает седативное действие антигипертензивных средств, баклофена, антигистаминов.

Одновременный прием препарата с зальцитабином, диданозином, винкристином повышает риск развития периферической нейропатии.

Доксорубицин увеличивает вероятность развития тромбоэмболии и тромбозов.

Условия продажи

Особые указания

С осторожностью данное вещество назначают женщинам в детородном возрасте. Рекомендуется использовать надежные барьерные методы контрацепции во время лечения препаратом и в течение 12 недель после завершения. Также нельзя быть донором спермы и крови.

Пациентам, которые принимают Талидомид, нельзя управлять автомобилем.

С алкоголем

Лекарство усиливает седативный эффект от приема алкоголя.

Источник